Одногрупповое исследование фазы I/II азеносертиба (ZN-c3) в сочетании с карбоплатином и пембролизумабом у пациентов с метастатическим трижды негативным раком молочной железы (ZAP-IT)

Критерии включения:

• У участников должен быть гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы с местно-распространенным или метастатическим заболеванием. Пациенты без патологического или цитологического подтверждения метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физическом осмотре или рентгенологическом исследовании.

• Либо первичная инвазивная опухоль, либо метастаз должны быть трижды негативными, что определяется как:

  • Плохие рецепторы гормонов, ER- и PR-отрицательные или окрашивание присутствует в ≤10% по данным иммуногистохимии (ИГХ)
  • HER2-отрицательный: 0 или 1+ по IHC или FISH<2,0.
• У участников должно быть хотя бы одно поражение, которое находится за пределами ранее облученного поля, поддающегося измерению в соответствии с версией RECIST 1.1. Поражения костей не считаются измеримыми по определению. См. раздел 11 для оценки измеримого заболевания. Биопсия поражения, которая будет использоваться для оценки заболевания (измеримое заболевание), не допускается в рамках фазы 2 этого исследования.
• Предыдущая химиотерапия: пациенты ранее получали 1-3 курса химиотерапии по поводу метастатического рака молочной железы, один из которых должен был содержать конъюгат антитело-лекарственное средство. Предыдущую цитотоксическую химиотерапию необходимо прекратить как минимум за 14 дней до начала протокольной терапии в исследовании. У пациента также не должно быть прогрессирования метастатического заболевания на фоне приема платины. Допускается прием платины в неоадъювантной схеме при рецидиве заболевания позднее 6 мес после окончания лечения платиной.
• Предыдущая биологическая терапия: пациенты должны прекратить всю биологическую терапию по крайней мере за 14 дней до даты начала лечения.
• Допускается применение предшествующего ингибитора иммунных контрольных точек. Пациенты, у которых в анамнезе были предшествующие нежелательные явления, связанные с иммунной системой, при приеме ингибиторов иммунных контрольных точек, будут исключены.
• Предыдущая лучевая терапия: Пациенты могли ранее получать лучевую терапию как на метастатической, так и на ранней стадии. Лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 14 дней до начала исследуемого лечения, за исключением случаев, когда она назначается в качестве паллиативной терапии, когда приемлемы 7 дней, и пациенты должны восстановиться от побочных эффектов радиации до степени ≤1.
• Возраст ≥ 18 лет
• Состояние работоспособности ECOG ≤ 2

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • АЧК ≥1,5 × 109/л (исключая измерения, полученные в течение 7 дней после введения гемопоэтических факторов роста короткого действия или в течение 3 недель после введения гематопоэтических факторов роста длительного действия).
  • Количество тромбоцитов ≥100×109/л (исключая измерения, полученные в течение 3 дней после переливания тромбоцитов или в течение 3 недель после введения фактора роста тромбоцитов).
  • Гемоглобин ≥9,5 г/дл (исключая измерения, полученные в течение 2 недель после переливания крови.
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) или клиренс креатинина (CrCl) ≥60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или по результатам 24-часового анализа мочи.
  • Общий билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤1,5 ​​× ВГН или ≤3 × ВГН в случае болезни Жильбера.
  • АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН. Если нарушения функции печени вызваны метастазами в печени: АСТ и АЛТ ≤3 × ВГН.
• Участники, имеющие HBsAg-положительный результат, имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию ВГВ в течение как минимум 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до включения в программу.

• Примечание. Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследования.

  -- Скрининговые тесты на гепатит B не требуются, за исключением случаев, когда:

  • Известная история инфекции HBV
  • По решению местного органа здравоохранения

• Участники с историей инфекции ВГС имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге.

  • Примечание. Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию как минимум за 4 недели до включения.

  • Скрининговые тесты на гепатит С не требуются, за исключением случаев, когда:

    • Известная история заражения ВГС
    • По решению местного органа здравоохранения

• ВИЧ-инфицированные участники должны иметь хорошо контролируемый ВИЧ на АРТ, определяемый как:

  • Участники, получающие АРТ, должны иметь количество CD4+ Т-клеток ≥350 клеток/мм3 на момент скрининга.
  • Участники, получающие АРТ, должны достичь и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 или LLOQ (ниже предела обнаружения) с использованием местного доступного анализа на момент скрининга и в течение как минимум 12 недель до скрининга.
  • Рекомендуется, чтобы у участников не было никаких СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев.
  • Участники, получающие АРТ, должны были принимать стабильный режим без изменений в препаратах или модификациях доз в течение как минимум 4 недель до начала исследования (день 1) и согласиться продолжать АРТ на протяжении всего исследования. --- Схема комбинированной АРТ не должна содержать каких-либо антиретровирусные препараты, которые взаимодействуют с ингибиторами/индукторами/субстратами CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Биопсия будет проводиться только на втором этапе. Должен быть готов пройти биопсию опухоли в течение 21 дня после C1D1 и +/- 48 часов после C2D1 в исследовательских целях. Биопсия в конце лечения не является обязательной. Если биопсия не представляется возможной или безопасно доступной, разрешение на отказ от биопсии(й) можно получить у спонсора-исследователя.

  • Пациенты, которым во время лечения была проведена исследовательская биопсия и у которых было получено недостаточное количество ткани, по-прежнему имеют право на продолжение протокольной терапии.
  • Клиническая биопсия, выполненная в течение необходимого периода времени до включения в исследование, может заменить исследуемую биопсию, если имеется остаточный материал (не менее 10 слайдов, содержащих опухоль FFPE).
• Женщины детородного возраста при скрининге должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. Это необходимо выполнить или повторить в течение 72 часов после начала лечения.

• Влияние азеносертиба на развивающийся плод человека неизвестно. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции. Все женщины считаются детородными, если при скрининге они не соответствуют одному из следующих критериев:

  • Постменопауза определяется как возраст ≥50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев.
  • Женщины в возрасте <50 лет, если они страдают аменореей в течение как минимум 12 месяцев и имеют уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови в постменопаузальном диапазоне (в соответствии с институциональными стандартами).
  • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии или двусторонней перевязки маточных труб.
• Соответствующие методы контрацепции следует использовать на протяжении всего периода участия в исследовании, а также в течение шести месяцев после приема последней дозы азеносертиба или в течение 120 дней (5 периодов полураспада) после приема последней дозы пембролизумаба, в зависимости от того, что наступит последним. Приемлемые методы контрацепции включают воздержание, перевязку маточных труб, внутриматочные противозачаточные средства и вазэктомию партнера. Кроме того, пациентам мужского пола следует воздерживаться от сдачи спермы с момента начала приема препарата до истечения 6 месяцев после отмены азеносертиба. Если пациенты мужского пола желают стать отцом детей, им следует рекомендовать заморозить образцы спермы до начала исследуемого лечения.
• Участник должен иметь возможность глотать таблетки.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
• К участию допускаются пациенты, у которых в анамнезе были леченные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС). Обработанные метастазы в головной мозг определяются как те, у которых нет признаков прогрессирования в течение ≥ 1 месяца после лечения или кровотечения в течение >/= 2 недель после лечения и нет постоянной потребности в кортикостероидах, что установлено клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография или КТ). сканирование) во время периода скрининга. Любое применение кортикостероидов при метастазах в головной мозг должно быть прекращено без последующего появления симптомов за ≥2 недели до приема первого исследуемого препарата. Лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего мозга, радиохирургию или их комбинацию, если лечащий врач сочтет это целесообразным.
• В этом исследовании имеют право участвовать участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.

Критерий исключения:

• Крупные хирургические процедуры <28 дней с даты начала лечения.
• Участники, ранее получившие ингибитор активности киназы WEE1.
• Участники, у которых наблюдался прогресс на предшествующей химиотерапии платиной. Пациенты, ранее получавшие пембролизумаб и карбоплатин, имеют право на участие в исследовании, если у них не наблюдалось прогресса во время приема этого режима. Пациенты, получавшие пембролизумаб и другие неплатиновые химиотерапевтические препараты, имеют право на участие в исследовании, даже если у них прогресс на этом режиме.
• Известные метастазы в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов. Пациенты с метастазами в ЦНС, которым была проведена нейрохирургическая резекция или биопсия головного мозга, выполненная в течение 1 месяца до первого дня исследуемого лечения, будут исключены.
• Пациенты с текущей остаточной нейропатией ≥2 степени или токсичностью ≥2 степени (кроме алопеции или анорексии) от предшествующей терапии.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с азеносертибом, карбоплатином или пембролизумабом.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее приема стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Участник может не иметь чрескожной эндоскопической гастростомии (ПЭГ) или получать полное парентеральное питание (ППП).
• Получил исследуемый агент или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до введения исследуемого вмешательства.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Допускается введение убитых вакцин.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ, за исключением рака in situ мочевого пузыря, которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключаются. Не исключаются участники с ранним раком предстательной железы низкого риска (T1-T2a, показатель Глисона ≤6 и ПСА <10 нг/мл), получавшие лечение с окончательным намерением или не получавшие лечения в рамках активного наблюдения со стабильным заболеванием.

• Участники, получающие любые лекарства, вещества или продукты питания (например, грейпфрутовый сок), перечисленные ниже, не имеют права (см. раздел 5.6 для получения списка запрещенных сопутствующих лекарств):

  - Одновременное лечение препаратами или пищевыми продуктами, которые являются сильными или умеренными ингибиторами цитохрома P450 (CYP)3A4/CYP3A5 или ингибиторами P-gp или сильными или умеренными индукторами CYP3A4/CYP3A5, сильные ингибиторы CYP3A4/CYP3A5 следует прекратить до истечения пяти периодов полувыведения, прием индукторов CYP3A4/CYP3A5 следует прекратить за 14 дней до приема первой дозы исследуемых препаратов.

• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, застойную сердечную недостаточность — класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (Приложение B), активную ишемию. заболевания сердца, инфаркт миокарда в течение предыдущих шести месяцев, неконтролируемый сахарный диабет, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, диагностированная в течение предыдущих 6 месяцев, хроническое заболевание печени или почек или тяжелая недостаточность питания. Кроме того, пациенты не имеют права участвовать в исследовании, если у них имеется психическое заболевание или социальная ситуация, которая может ограничить их способность соблюдать требования исследования.
• Участники с рефрактерной тошнотой и рвотой, хроническими желудочно-кишечными заболеваниями или предшествующей значительной резекцией кишечника, которая препятствует адекватной абсорбции азеносертиба.
• Участник со средним скорректированным интервалом QT в состоянии покоя (в частности, QTc, рассчитанным по формуле Фридериции [QTcF]) 470 мс, на исходной ЭКГ или врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
• Анамнез или текущие данные о врожденном или семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT или Torsade de Pointes (TdP).
• Прием лекарств с известным риском TdP.
• Сопутствующее лечение, приводящее к значительному удлинению интервала QT.
• Имеет активную инфекцию или активный туберкулез, требующий системной терапии.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет, за исключением заместительной терапии (например, тироксина, инсулина или физиологических кортикостероидов).
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (т. е. дозу преднизона или его эквивалента, превышающую 10 мг в день) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Не восстановился должным образом после серьезной операции или имеет продолжающиеся хирургические осложнения.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования, так что это не отвечает интересам участие участника, по мнению лечащего исследователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований судебного разбирательства.
• Беременность, кормление грудью или ожидание зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 120 дней после приема последней дозы исследуемого лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.