Een fase I/II eenarmige studie met azenosertib (ZN-c3) gecombineerd met carboplatine en pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (ZAP-IT)

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben, met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Patiënten zonder pathologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs van metastase hebben op basis van lichamelijk onderzoek of radiologisch onderzoek.

• De primaire invasieve tumor en/of de metastase moeten drievoudig negatief zijn, gedefinieerd als:

  • Slechte hormoonreceptor, ER- en PR-negatief, of kleuring aanwezig bij ≤10% volgens immunohistochemie (IHC)
  • HER2-negatief: 0 of 1+ door IHC, of ​​FISH<2.0
• Deelnemers moeten ten minste één laesie hebben die zich niet binnen een eerder bestraald veld bevindt dat meetbaar is volgens RECIST versie 1.1. Botlaesies worden niet per definitie als meetbaar beschouwd. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte. Biopsie van de laesie die zal worden gebruikt voor ziekte-evaluatie (meetbare ziekte) is niet toegestaan ​​in het fase 2-gedeelte van dit onderzoek.
• Voorafgaande chemotherapie: Patiënten hebben 1-3 eerdere chemotherapeutische behandelingen voor gemetastaseerde borstkanker ondergaan, waarvan er één een antilichaamgeneesmiddelconjugaat moet bevatten. Voorafgaande cytotoxische chemotherapie moet ten minste 14 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie in het onderzoek worden stopgezet. De patiënt mag in de gemetastaseerde setting ook geen vooruitgang hebben geboekt op een eerdere platinabehandeling. Ontvangst van platina in neoadjuvante setting is toegestaan, met een recidief van de ziekte later dan 6 maanden na het einde van de platinabehandeling.
• Voorafgaande biologische therapie: Patiënten moeten alle biologische therapie ten minste 14 dagen vóór de startdatum van de behandeling hebben stopgezet.
• Voorafgaande immuuncheckpointremmer is toegestaan. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere immuungerelateerde bijwerkingen met immuuncheckpointremmers worden uitgesloten.
• Eerdere bestralingstherapie: Patiënten kunnen eerder bestralingstherapie hebben gekregen in de gemetastaseerde of in een vroeg stadium. De bestralingstherapie moet ten minste 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling voltooid zijn, tenzij gegeven ter palliatie wanneer 7 dagen aanvaardbaar is, en de patiënten moeten hersteld zijn van de bijwerkingen van de bestraling tot graad ≤1.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • ANC ≥1,5 x 109/l (exclusief metingen verkregen binnen 7 dagen na toediening van kortwerkende hematopoëtische groeifactoren, of binnen 3 weken na langwerkende hematopoëtische groeifactoren).
  • Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/l (exclusief metingen verkregen binnen 3 dagen na transfusie van bloedplaatjes of binnen 3 weken na toediening van bloedplaatjesgroeifactor).
  • Hemoglobine ≥9,5 g/dl (exclusief metingen verkregen binnen 2 weken na bloedtransfusie.
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (CrCl) ≥60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of met een 24-uurs urineverzamelingstest.
  • Totaal bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤1,5 ​​x ULN of ≤3 x ULN in het geval van de ziekte van Gilbert.
  • ALT en AST ≤2,5 × ULN. Als afwijkingen in de leverfunctie het gevolg zijn van onderliggende levermetastasen: ASAT en ALAT ≤3 x ULN.
• Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 4 weken HBV-antivirale therapie hebben gekregen en vóór inschrijving een ondetecteerbare HBV-virale lading hebben.

• Opmerking: Deelnemers moeten tijdens de gehele studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor antivirale HBV-therapie volgen.

  --Hepatitis B-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

  • Bekende geschiedenis van HBV-infectie
  • Zoals voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de HCV-virale lading bij screening niet detecteerbaar is.

  • Let op: Deelnemers moeten ten minste 4 weken vóór inschrijving de curatieve antivirale therapie hebben voltooid.

  • Hepatitis C-screeningtests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende geschiedenis van HCV-infectie
    • Zoals voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit

• Met HIV geïnfecteerde deelnemers moeten een goed gecontroleerde HIV-status hebben op ART, gedefinieerd als:

  • Deelnemers aan ART moeten op het moment van screening een CD4+ T-celaantal van ≥350 cellen/mm3 hebben
  • Deelnemers aan ART moeten virologische onderdrukking hebben bereikt en behouden, gedefinieerd als een bevestigd HIV-RNA-niveau onder 50 of de LLOQ (onder de detectielimiet) met behulp van de lokaal beschikbare test op het moment van screening en gedurende ten minste 12 weken vóór screening
  • Er wordt geadviseerd dat deelnemers de afgelopen 12 maanden geen AIDS-definiërende opportunistische infecties mogen hebben gehad.
  • Deelnemers aan ART moeten gedurende ten minste 4 weken vóór deelname aan het onderzoek (dag 1) een stabiel regime hebben gevolgd, zonder veranderingen in de medicijnen of dosisaanpassingen, en moeten akkoord gaan met het voortzetten van ART gedurende het gehele onderzoek ---Het combinatie-ART-regime mag geen antiretrovirale medicijnen die interageren met CYP3A4-remmers/inducers/substraten (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Alleen in fase 2 worden biopsieën uitgevoerd. Moet bereid zijn tumorbiopten te ondergaan binnen 21 dagen na C1D1 en +/- 48 uur na C2D1 voor onderzoeksdoeleinden. Een biopsie aan het einde van de behandeling is optioneel. Als een biopsie niet mogelijk of veilig toegankelijk wordt geacht, kan toestemming worden verkregen van de sponsor-onderzoeker om af te zien van de biopsie(ën).

  • Patiënten die een poging tot onderzoeksbiopsie tijdens de behandeling ondergaan en bij wie onvoldoende weefsel is verkregen, komen nog steeds in aanmerking om de protocoltherapie voort te zetten.
  • Klinische biopsie uitgevoerd binnen het vereiste tijdsbestek vóór inschrijving kan de onderzoeksbiopsie vervangen als er restmateriaal aanwezig is (minstens 10 FFPE-tumorbevattende objectglaasjes).
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Dit moet binnen 72 uur na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd of herhaald.

• De effecten van azenosertib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten ermee instemmen adequate anticonceptiemethoden te gebruiken. Alle vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze bij de screening aan een van de volgende criteria voldoen:

  • Postmenopauze gedefinieerd als een leeftijd ≥ 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden
  • Vrouwen zijn jonger dan 50 jaar als ze ten minste 12 maanden amenorroe hebben gehad en een serumfollikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH)-niveau hebben in het postmenopauzale bereik (volgens institutionele normen).
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie of bilaterale afbinden van de eileiders
• Er moet geschikte anticonceptie worden gebruikt gedurende de gehele duur van de deelname aan het onderzoek, en gedurende zes maanden na de laatste dosis azenosertib of 120 dagen (5 halfwaardetijden) na de laatste dosis pembrolizumab, afhankelijk van welke dosis het laatst komt. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer onthouding, afbinden van de eileiders, intra-uteriene apparaten en een partner die een vasectomie uitvoert. Bovendien moeten mannelijke patiënten afzien van het doneren van sperma vanaf het begin van de dosering tot 6 maanden na het stoppen van azenosertib. Als mannelijke patiënten kinderen willen verwekken, moet hen worden geadviseerd om vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling regelingen te treffen voor het invriezen van spermamonsters.
• Deelnemer moet pillen kunnen slikken.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking. Behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als die waarbij gedurende ≥ 1 maand na de behandeling geen bewijs van progressie is, of >/= 2 weken na de behandeling een bloeding en geen aanhoudende noodzaak voor corticosteroïden, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (magnetic resonance imaging of CT). scan) tijdens de screeningsperiode. Elk gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen moet gedurende ≥2 weken vóór het eerste onderzoeksgeneesmiddel zijn stopgezet zonder dat er symptomen optreden. De behandeling van hersenmetastasen kan radiotherapie van de hele hersenen, radiochirurgie of een combinatie omvatten die door de behandelend arts passend wordt geacht.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Grote chirurgische ingrepen <28 dagen vanaf de startdatum van de behandeling.
• Deelnemers die eerder een remmer van WEE1-kinase-activiteit hebben gekregen.
• Deelnemers die vooruitgang hebben geboekt met eerdere platina-chemotherapie. Patiënten die eerder pembrolizumab en carboplatine hebben gekregen, komen in aanmerking zolang zij tijdens dit regime geen vooruitgang boekten. Patiënten die pembrolizumab en andere niet-platina-chemotherapie hebben gekregen, komen in aanmerking, zelfs als zij vooruitgang boekten op dit regime.
• Bekende hersenmetastasen die onbehandeld zijn, symptomatisch zijn of therapie vereisen om de symptomen onder controle te houden. Patiënten met CZS-metastasen die worden behandeld door een neurochirurgische resectie of hersenbiopsie uitgevoerd binnen 1 maand vóór dag 1 van de onderzoeksbehandeling, worden uitgesloten.
• Patiënten met huidige resterende graad ≥2 neuropathie of graad ≥2 toxiciteit (behalve alopecia of anorexia) van eerdere behandeling.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als azenosertib, carboplatine of pembrolizumab.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥graad 3) voor pembrolizumab en/of één van de hulpstoffen.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Het is mogelijk dat de deelnemer geen percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde heeft of totale parenterale voeding (TPN) ontvangt.
• Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksinterventie een onderzoeksmiddel ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt.
• Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
• Bekende bijkomende maligniteit die verergert of die in de afgelopen drie jaar een actieve behandeling vereist heeft. Let op: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ, met uitzondering van carcinoma in situ van de blaas, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten. Deelnemers met een laag risico op prostaatkanker in een vroeg stadium (T1-T2a, Gleason-score ≤6 en PSA <10 ng/ml), ofwel behandeld met definitieve intentie ofwel onbehandeld in actieve surveillance met stabiele ziekte, worden niet uitgesloten.

• Deelnemers die de hieronder genoemde medicijnen, stoffen of voedingsmiddelen (dat wil zeggen grapefruitsap) krijgen, komen niet in aanmerking (zie rubriek 5.6 voor een lijst met beperkte co-medicaties):

  - Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen of voedingsmiddelen die sterke of matige cytochroom P450 (CYP)3A4/CYP3A5-remmers of P-gp-remmers of sterke of matige CYP3A4/CYP3A5-inductoren zijn, moeten sterke CYP3A4/CYP3A5-remmers vóór vijf halfwaardetijden worden stopgezet. en CYP3A4/CYP3A5-inductoren moeten 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen worden stopgezet.

• Deelnemers die een ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, congestief hartfalen - New York Heart Association klasse III of IV (bijlage B), actieve ischemische ziekte hartziekte, hartinfarct in de afgelopen zes maanden, ongecontroleerde diabetes mellitus, maag- of darmzweren gediagnosticeerd in de afgelopen zes maanden, chronische lever- of nierziekte, of ernstige ondervoeding. Bovendien komen patiënten niet in aanmerking als zij een psychiatrische ziekte of een sociale situatie hebben die hun vermogen om aan de studievereisten te voldoen zou kunnen beperken.
• Deelnemers met hardnekkige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresecties die een adequate absorptie van azenosertib zouden uitsluiten.
• Deelnemer met een gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (specifiek QTc berekend met behulp van de Fridericia-formule [QTcF]) 470 msec, op basislijn-ECG, of congenitaal lang QT-syndroom.
• Geschiedenis of actueel bewijs van aangeboren of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of Torsade de Pointes (TdP).
• Medicijnen gebruiken met een bekend risico op TdP.
• Gelijktijdige medicatie die leidt tot een significante QT-verlenging
• Heeft een actieve infectie of actieve tuberculose waarvoor systemische therapie nodig is.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig is geweest, behalve vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden)
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt een systemische behandeling met steroïden (d.w.z. een dosering van meer dan 10 mg prednison per dag of gelijkwaardig) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Is niet voldoende hersteld van een grote operatie of heeft aanhoudende chirurgische complicaties.
• Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, of de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
• Zwanger bent of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan.