Et fase I/II enkeltarmsforsøg med Azenosertib (ZN-c3) kombineret med carboplatin og Pembrolizumab hos patienter med metastatisk triple-negativ brystkræft (ZAP-IT)

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft med enten lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. Patienter uden patologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige tegn på metastase fra fysisk undersøgelse eller radiologisk evaluering.

• Enten den primære invasive tumor og/eller metastasen skal være triple-negativ, defineret som:

  • Hormonreceptorfattig, ER- og PR-negativ, eller farvning til stede i ≤10 % ved immunhistokemi (IHC)
  • HER2-negativ: 0 eller 1+ af IHC, eller FISH<2,0
• Deltagerne skal have mindst én læsion, der ikke er inden for et tidligere udstrålet felt, der er målbart i henhold til RECIST version 1.1. Knoglelæsioner anses ikke pr. definition for målbare. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom. Biopsi af læsionen, der vil blive brugt til sygdomsevaluering (målbar sygdom), er ikke tilladt i fase 2-delen af ​​denne undersøgelse.
• Tidligere kemoterapi: Patienter har modtaget 1-3 tidligere kemoterapeutiske regimer for metastatisk brystkræft, hvoraf den ene skal have indeholdt et antistofkonjugat. Tidligere cytotoksisk kemoterapi skal seponeres mindst 14 dage før påbegyndelse af protokolbehandling i studiet. Patienten må heller ikke have udviklet sig på et tidligere platin i den metastatiske indstilling. Modtagelse af platin i neo\adjuverende omgivelser er tilladt, med en sygdomsrecidiv senere end 6 måneder efter endt platinbehandling.
• Forudgående biologisk behandling: Patienter skal have ophørt med al biologisk behandling mindst 14 dage før startdato for behandlingsdeltagelse.
• Forudgående immun checkpoint inhibitor er tilladt. Patienter med tidligere immunrelaterede bivirkninger med immuncheckpoint-hæmmere vil blive udelukket.
• Forudgående strålebehandling: Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling i enten metastatisk eller tidlig fase. Strålebehandling skal afsluttes mindst 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, medmindre den gives til palliation, når 7 dage er acceptabelt, og patienterne skal være kommet sig fra bivirkninger af stråling til grad ≤1.
• Alder ≥ 18
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • ANC ≥1,5 × 109/L (eksklusive målinger opnået inden for 7 dage efter administration af korttidsvirkende hæmatopoietiske vækstfaktorer eller inden for 3 uger efter langtidsvirkende hæmatopoietiske vækstfaktorer).
  • Blodpladeantal ≥100 × 109/L (eksklusive målinger opnået inden for 3 dage efter transfusion af blodplader eller inden for 3 uger efter administration af blodpladevækstfaktor).
  • Hæmoglobin ≥9,5 g/dL (eksklusive målinger opnået inden for 2 uger efter blodtransfusion.
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen eller ved 24-timers urinopsamlingstest.
  • Total bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) ≤1,5 ​​× ULN eller ≤3 × ULN i tilfælde af Gilberts sygdom.
  • ALT og AST ≤2,5 × ULN. Hvis leverfunktionsabnormiteter skyldes underliggende levermetastaser: ASAT og ALAT ≤3 × ULN.
• Deltagere, der er HBsAg-positive, er berettigede, hvis de har modtaget HBV antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før tilmelding.

• Bemærk: Deltagerne skal forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

  --Hepatitis B-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

  • Kendt historie med HBV-infektion
  • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

• Deltagere med en historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening.

  • Bemærk: Deltagerne skal have gennemført helbredende antiviral behandling mindst 4 uger før tilmelding.

  • Hepatitis C screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HCV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

• HIV-inficerede deltagere skal have velkontrolleret HIV på ART, defineret som:

  • Deltagere på ART skal have et CD4+ T-celleantal ≥350 celler/mm3 på screeningstidspunktet
  • Deltagere på ART skal have opnået og vedligeholdt virologisk suppression defineret som bekræftet HIV RNA-niveau under 50 eller LLOQ (under detektionsgrænsen) ved brug af det lokalt tilgængelige assay på screeningstidspunktet og i mindst 12 uger før screening
  • Det tilrådes, at deltagerne ikke må have haft nogen AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de seneste 12 måneder.
  • Deltagere på ART skal have været på et stabilt regime uden ændringer i lægemidler eller dosisændringer i mindst 4 uger før undersøgelsens start (dag 1) og acceptere at fortsætte ART under hele undersøgelsen ---Kombinations ART regimet må ikke indeholde evt. antiretrovirale lægemidler, der interagerer med CYP3A4-hæmmere/inducere/substrater (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Biopsier vil kun blive udført i fase 2. Skal være villig til at gennemgå tumorbiopsier inden for 21 dage efter C1D1 og +/-48 timer efter C2D1 til forskningsformål. Afslutning af behandlingsbiopsi vil være valgfri. Hvis en biopsi ikke anses for at være mulig eller sikkert tilgængelig, kan tilladelse til at frafalde biopsien/biopsierne indhentes fra sponsor-investigator.

  • Patienter, som gennemgår et forsøg på forskningsbiopsi under behandling, og i hvem der opnås utilstrækkeligt væv, er stadig berettiget til at fortsætte protokolterapi.
  • Klinisk biopsi udført inden for den krævede tidsramme før tilmelding kan erstatte undersøgelsesbiopsi, hvis der er restmateriale (mindst 10 FFPE-tumorholdige objektglas).
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening. Dette skal udføres eller gentages inden for 72 timer efter behandlingsstart.

• Virkningerne af azenosertib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende præventionsmetoder. Alle kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de opfylder et af følgende kriterier ved screeningen:

  • Postmenopausal defineret som alder ≥50 og amenoré i mindst 12 måneder
  • Kvinder er under 50 år, hvis de har været amenoréiske i mindst 12 måneder og har et serum follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) niveau i postmenopausalt område (i henhold til institutionelle standarder).
  • Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering
• Passende prævention bør anvendes under hele varigheden af ​​studiedeltagelsen og i seks måneder efter den sidste dosis af azenosertib eller 120 dage (5 halveringstider) efter den sidste dosis af pembrolizumab, alt efter hvad der kommer sidst. Acceptable metoder til prævention omfatter abstinens, tubal ligering, intra-uterine anordninger og vasektomiseret partner. Derudover bør mandlige patienter afstå fra at donere sæd fra begyndelsen af ​​doseringen indtil 6 måneder efter seponering af azenosertib. Hvis mandlige patienter ønsker at blive far til børn, bør de rådes til at sørge for nedfrysning af sædprøver før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Deltager skal kunne sluge piller.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Patienter med en historie med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede. Behandlede hjernemetastaser er defineret som dem, der ikke har tegn på progression i ≥ 1 måned efter behandling, eller blødning i >/= 2 uger efter behandling og intet vedvarende behov for kortikosteroider, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse eller CT). scanning) i screeningsperioden. Enhver brug af kortikosteroider til hjernemetastaser skal være afbrudt uden efterfølgende forekomst af symptomer i ≥2 uger før det første studielægemiddel. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling af hele hjernen, strålekirurgi eller en kombination, som skønnes passende af den behandlende læge.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.

Ekskluderingskriterier:

• Større kirurgiske indgreb <28 dage fra behandlingsstartdato.
• Deltagere, der har modtaget en tidligere hæmmer af WEE1-kinaseaktivitet.
• Deltagere, der er gået videre med tidligere platin-kemoterapi. Patienter, der tidligere har modtaget pembrolizumab og carboplatin, er berettigede, så længe de ikke udviklede sig under denne behandling. Patienter, der fik pembrolizumab og anden ikke-platin kemoterapi, er kvalificerede, selvom de udviklede sig med denne behandling.
• Kendte hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer. Patienter med CNS-metastaser behandlet ved neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi udført inden for 1 måned før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen vil blive udelukket.
• Patienter med aktuel resterende grad ≥2 neuropati eller grad ≥2 toksicitet (undtagen alopeci eller anoreksi) fra tidligere behandling.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som azenosertib, carboplatin eller pembrolizumab.
• Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Deltageren har muligvis ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller modtager total parenteral ernæring (TPN).
• Har modtaget et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før administration af undersøgelsesintervention.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket. Deltagere med lavrisiko prostatacancer i tidligt stadie (T1-T2a, Gleason-score ≤6 og PSA <10 ng/mL), enten behandlet med endelig hensigt eller ubehandlet i aktiv overvågning med stabil sygdom, er ikke udelukket.

• Deltagere, der modtager medicin, stoffer eller fødevarer (dvs. grapefrugtjuice), der er anført nedenfor, er ikke kvalificerede (se afsnit 5.6 for en liste over begrænsede samtidige medicineringer):

  --Samtidig behandling med lægemidler eller fødevarer, der er stærke eller moderate cytokrom P450 (CYP)3A4/CYP3A5-hæmmere eller P-gp-hæmmere eller stærke eller moderate CYP3A4/CYP3A5-induktorer, stærke CYP3A4/CYP3A5-hæmmere bør seponeres før fem halve-levende og CYP3A4/CYP3A5-inducere bør seponeres 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlerne.

• Deltagere, der har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, kongestiv hjertesvigt-New York Heart Association klasse III eller IV (tillæg B), aktiv iskæmisk hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående seks måneder, ukontrolleret diabetes mellitus, mave- eller duodenalsår diagnosticeret inden for de foregående 6 måneder, kronisk lever- eller nyresygdom eller alvorlig underernæring. Derudover er patienter ikke berettigede, hvis de har en psykiatrisk sygdom eller en social situation, der kan begrænse deres mulighed for at overholde studiekravene.
• Deltagere, der har refraktær kvalme og opkastning, kroniske mave-tarmsygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af azenosertib.
• Deltager med gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (specifikt QTc beregnet ved hjælp af Fridericia-formlen [QTcF]) 470 msek, på baseline-EKG eller medfødt langt QT-syndrom.
• Anamnese eller aktuelle tegn på medfødt eller familiehistorie med lang QT-syndrom eller Torsade de Pointes (TdP).
• Indtagelse af medicin med kendt risiko for TdP.
• Samtidig medicinering, der fører til betydelig QT-forlængelse
• Har en aktiv infektion eller aktiv TB, der kræver systemisk terapi.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år undtagen erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling (dvs. en dosis på over 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Er ikke kommet sig tilstrækkeligt efter en større operation eller har igangværende kirurgiske komplikationer.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.