Eine einarmige Phase-I/II-Studie mit Azenosertib (ZN-c3) in Kombination mit Carboplatin und Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (ZAP-IT)

Einschlusskriterien:

• Teilnehmerinnen müssen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs haben, entweder mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Patienten ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierenden Erkrankung sollten durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung eindeutige Hinweise auf eine Metastasierung haben.

• Entweder der primäre invasive Tumor und/oder die Metastasierung müssen dreifach negativ sein, definiert als:

  • Schlechter Hormonrezeptor, ER- und PR-negativ oder Färbung in ≤ 10 % gemäß Immunhistochemie (IHC) vorhanden
  • HER2-negativ: 0 oder 1+ gemäß IHC oder FISH<2,0
• Die Teilnehmer müssen mindestens eine Läsion haben, die sich nicht in einem zuvor bestrahlten Feld befindet, das gemäß RECIST Version 1.1 messbar ist. Knochenläsionen gelten per Definition nicht als messbar. Siehe Abschnitt 11 für die Bewertung messbarer Krankheiten. Eine Biopsie der Läsion, die zur Krankheitsbewertung (messbare Krankheit) verwendet wird, ist im Phase-2-Teil dieser Studie nicht zulässig.
• Vorherige Chemotherapie: Die Patientinnen haben zuvor 1–3 Chemotherapien gegen metastasierten Brustkrebs erhalten, von denen eine ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat enthalten musste. Eine vorherige zytotoxische Chemotherapie muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Protokolltherapie in der Studie abgebrochen werden. Der Patient darf im metastasierten Zustand auch keine Fortschritte unter einer vorherigen Platintherapie gemacht haben. Der Erhalt von Platin im neoadjuvanten Rahmen ist zulässig, wenn die Erkrankung später als 6 Monate nach Ende der Platinbehandlung erneut auftritt.
• Vorherige biologische Therapie: Die Patienten müssen die gesamte biologische Therapie mindestens 14 Tage vor Beginn der Teilnahme an der Behandlung abgebrochen haben.
• Ein vorheriger Immun-Checkpoint-Inhibitor ist zulässig. Patienten mit früheren immunbedingten Nebenwirkungen in der Vorgeschichte von Immun-Checkpoint-Inhibitoren werden ausgeschlossen.
• Vorherige Strahlentherapie: Patienten haben möglicherweise zuvor eine Strahlentherapie erhalten, entweder im metastasierten Stadium oder im Frühstadium. Die Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein, es sei denn, sie wird zur Linderung verabreicht, wenn 7 Tage akzeptabel sind, und die Patienten sollten sich von den Nebenwirkungen der Strahlung bis zum Grad ≤ 1 erholt haben.
• Alter ≥ 18
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Die Teilnehmer müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • ANC ≥ 1,5 × 109 /L (ausgenommen Messungen, die innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung kurzwirksamer hämatopoetischer Wachstumsfaktoren oder innerhalb von 3 Wochen nach Verabreichung langwirksamer hämatopoetischer Wachstumsfaktoren durchgeführt wurden).
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109 /L (ausgenommen Messungen, die innerhalb von 3 Tagen nach der Transfusion von Thrombozyten oder innerhalb von 3 Wochen nach der Verabreichung von Thrombozytenwachstumsfaktor durchgeführt wurden).
  • Hämoglobin ≥9,5 g/dl (ausgenommen Messungen, die innerhalb von 2 Wochen nach der Bluttransfusion durchgeführt wurden).
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder durch einen 24-Stunden-Urinsammeltest.
  • Gesamtbilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤1,5 ​​× ULN oder ≤3 × ULN im Fall von Morbus Gilbert.
  • ALT und AST ≤2,5 × ULN. Wenn Leberfunktionsstörungen auf zugrunde liegende Lebermetastasen zurückzuführen sind: AST und ALT ≤3 × ULN.
• Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Einschreibung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.

• Hinweis: Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten und nach Abschluss der Studienintervention die örtlichen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie befolgen.

  --Hepatitis-B-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

  • Bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion
  • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

• Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

  • Hinweis: Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

  • Hepatitis-C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

• HIV-infizierte Teilnehmer müssen HIV unter ART gut unter Kontrolle haben, definiert als:

  • Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine CD4+-T-Zellzahl von ≥350 Zellen/mm3 aufweisen
  • Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, definiert als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 oder den LLOQ (unterhalb der Nachweisgrenze) unter Verwendung des lokal verfügbaren Tests
  • Es wird darauf hingewiesen, dass die Teilnehmer in den letzten 12 Monaten keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen hatten.
  • Teilnehmer, die eine ART erhalten, müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn (Tag 1) eine stabile Therapie ohne Medikamenten- oder Dosisanpassung erhalten haben und sich damit einverstanden erklären, die ART während der gesamten Studie fortzusetzen --- Die Kombinations-ART-Therapie darf keine enthalten antiretrovirale Medikamente, die mit CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren/Substraten interagieren (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Biopsien werden nur in Phase 2 durchgeführt. Muss bereit sein, sich zu Forschungszwecken innerhalb von 21 Tagen nach C1D1 und +/-48 Stunden nach C2D1 einer Tumorbiopsie zu unterziehen. Die Biopsie am Ende der Behandlung ist optional. Wenn eine Biopsie nicht für möglich oder sicher zugänglich gehalten wird, kann beim Sponsor-Untersucher die Erlaubnis eingeholt werden, auf die Biopsie(n) zu verzichten.

  • Patienten, bei denen während der Behandlung versucht wird, eine Forschungsbiopsie durchzuführen und bei denen nicht genügend Gewebe gewonnen wird, sind weiterhin berechtigt, die Protokolltherapie fortzusetzen.
  • Eine klinische Biopsie, die innerhalb des erforderlichen Zeitrahmens vor der Einschreibung durchgeführt wird, kann die Studienbiopsie ersetzen, wenn Restmaterial vorhanden ist (mindestens 10 FFPE-Tumor-haltige Objektträger).
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Dies muss innerhalb von 72 Stunden nach Behandlungsbeginn durchgeführt oder wiederholt werden.

• Die Auswirkungen von Azenosertib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllen beim Screening eines der folgenden Kriterien:

  • Postmenopausal definiert als Alter ≥ 50 und Amenorrhoe für mindestens 12 Monate
  • Frauen unter 50 Jahren, wenn sie seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sind und einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und des luteinisierenden Hormons (LH) im postmenopausalen Bereich haben (gemäß institutionellen Standards).
  • Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur
• Während der gesamten Dauer der Studienteilnahme und sechs Monate nach der letzten Azenosertib-Dosis oder 120 Tage (5 Halbwertszeiten) nach der letzten Pembrolizumab-Dosis, je nachdem, was zuletzt eintritt, sollte eine geeignete Empfängnisverhütung angewendet werden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören Abstinenz, Tubenligatur, Intrauterinpessare und die Vasektomie des Partners. Darüber hinaus sollten männliche Patienten von Beginn der Dosierung bis 6 Monate nach Absetzen von Azenosertib auf eine Samenspende verzichten. Wenn männliche Patienten Kinder zeugen möchten, sollte ihnen empfohlen werden, vor Beginn der Studienbehandlung das Einfrieren von Spermaproben zu veranlassen.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind teilnahmeberechtigt. Als behandelte Hirnmetastasen gelten solche, bei denen ≥ 1 Monat nach der Behandlung keine Anzeichen einer Progression oder >/= 2 Wochen nach der Behandlung eine Blutung vorliegen und kein anhaltender Bedarf an Kortikosteroiden besteht, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie oder CT) festgestellt Scan) während des Screening-Zeitraums. Die Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung von Hirnmetastasen muss mindestens 2 Wochen vor dem ersten Studienmedikament ohne Auftreten von Symptomen abgesetzt worden sein. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirnbestrahlung, Radiochirurgie oder eine vom behandelnden Arzt als angemessen erachtete Kombination umfassen.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Größere chirurgische Eingriffe <28 Tage nach Beginn der Behandlung.
• Teilnehmer, die zuvor einen Inhibitor der WEE1-Kinase-Aktivität erhalten haben.
• Teilnehmer, bei denen eine vorangegangene Platin-Chemotherapie Fortschritte gemacht hat. Patienten, die zuvor Pembrolizumab und Carboplatin erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, solange bei ihnen unter dieser Therapie keine Fortschritte aufgetreten sind. Patienten, die Pembrolizumab und andere Nicht-Platin-Chemotherapien erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, auch wenn sie unter dieser Therapie Fortschritte gemacht haben.
• Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt sind, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Kontrolle der Symptome erfordern. Patienten mit ZNS-Metastasen, die durch eine neurochirurgische Resektion oder eine Gehirnbiopsie behandelt wurden, die innerhalb eines Monats vor Tag 1 der Studienbehandlung durchgeführt wurde, werden ausgeschlossen.
• Patienten mit aktueller Restneuropathie Grad ≥2 oder Toxizität Grad ≥2 (außer Alopezie oder Anorexie) aufgrund einer vorherigen Therapie.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Azenosertib, Carboplatin oder Pembrolizumab zurückzuführen sind.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
• Der Teilnehmer verfügt möglicherweise nicht über eine perkutane endoskopische Gastrostomiesonde (PEG) oder erhält keine vollständige parenterale Ernährung (TPN).
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Durchführung der Studienintervention ein Prüfpräparat erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
• Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen. Teilnehmer mit geringem Risiko für Prostatakrebs im Frühstadium (T1-T2a, Gleason-Score ≤6 und PSA <10 ng/ml), die entweder mit definitiver Absicht behandelt oder in der aktiven Überwachung mit stabiler Erkrankung nicht behandelt wurden, sind nicht ausgeschlossen.

• Teilnehmer, die die unten aufgeführten Medikamente, Substanzen oder Lebensmittel (z. B. Grapefruitsaft) erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt (siehe Abschnitt 5.6 für eine Liste der eingeschränkten Begleitmedikamente):

  --Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die starke oder mäßige Cytochrom P450 (CYP)3A4/CYP3A5-Inhibitoren oder P-gp-Inhibitoren oder starke oder mäßige CYP3A4/CYP3A5-Induktoren oder starke CYP3A4/CYP3A5-Inhibitoren sind, sollte vor Ablauf der fünf Halbwertszeiten abgesetzt werden. und CYP3A4/CYP3A5-Induktoren sollten 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikamente abgesetzt werden.

• Teilnehmer, die an einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung leiden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz – New York Heart Association Klasse III oder IV (Anhang B), aktive ischämische Erkrankung Herzerkrankung, Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate, unkontrollierter Diabetes mellitus, innerhalb der letzten 6 Monate diagnostizierte Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, chronische Leber- oder Nierenerkrankung oder schwere Unterernährung. Darüber hinaus sind Patienten von der Teilnahme ausgeschlossen, wenn sie an einer psychiatrischen Erkrankung oder einer sozialen Situation leiden, die ihre Fähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen, einschränken könnten.
• Teilnehmer, die unter therapieresistenter Übelkeit und Erbrechen, chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder einer früheren erheblichen Darmresektion leiden, die eine ausreichende Resorption von Azenosertib ausschließen würde.
• Teilnehmer mit einem mittleren korrigierten Ruhe-QT-Intervall (insbesondere QTc, berechnet nach der Fridericia-Formel [QTcF]) von 470 ms, im Basis-EKG oder angeborenem langem QT-Syndrom.
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine angeborene oder familiäre Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms oder Torsade de Pointes (TdP).
• Einnahme von Medikamenten mit bekanntem TdP-Risiko.
• Begleitmedikation, die zu einer deutlichen QT-Verlängerung führt
• Hat eine aktive Infektion oder aktive Tuberkulose, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit Ausnahme einer Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide) erforderte
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie (d. h. eine Dosierung von mehr als 10 mg Prednison oder einem Äquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
• Hat sich von einer größeren Operation nicht ausreichend erholt oder hat anhaltende chirurgische Komplikationen.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse von ist Der Teilnehmer muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
• Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.