Jednoramienne badanie fazy I/II dotyczące stosowania azenosertybu (ZN-c3) w skojarzeniu z karboplatyną i pembrolizumabem u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami (ZAP-IT)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi, z chorobą miejscowo zaawansowaną lub z przerzutami. Pacjenci bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody na obecność przerzutów na podstawie badania fizykalnego lub oceny radiologicznej.

• Pierwotny nowotwór inwazyjny i/lub przerzut muszą być potrójnie ujemne, co definiuje się jako:

  • Słaby receptor dla hormonów, ER- i PR-ujemny lub barwienie obecne w ≤10% metodą immunohistochemiczną (IHC)
  • HER2-ujemny: 0 lub 1+ według IHC lub FISH<2,0
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedną zmianę, która nie znajduje się w wcześniej napromienianym polu, które można zmierzyć zgodnie z wersją RECIST 1.1. Z definicji zmiany kostne nie są mierzalne. Aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby, patrz sekcja 11. Biopsja zmiany, która zostanie wykorzystana do oceny choroby (choroba mierzalna), nie jest dozwolona w fazie 2 tego badania.
• Wcześniejsza chemioterapia: Pacjenci otrzymali wcześniej 1-3 schematy chemioterapii z powodu raka piersi z przerzutami, z których jeden musiał zawierać koniugat przeciwciało-lek. Wcześniejszą chemioterapię cytotoksyczną należy przerwać co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem terapii objętej protokołem badania. U pacjenta nie może również występować progresja podczas leczenia pochodną platyny w przypadku przerzutów. Dopuszczalne jest przyjmowanie platyny w leczeniu neoadiuwantowym, jeśli nawrót choroby nastąpi później niż 6 miesięcy po zakończeniu leczenia platyną.
• Wcześniejsza terapia biologiczna: Pacjenci muszą przerwać całą terapię biologiczną co najmniej 14 dni przed datą rozpoczęcia leczenia.
• Dopuszczalny jest wcześniejszy inhibitor punktu kontrolnego układu odpornościowego. Z badania zostaną wykluczeni pacjenci, u których w przeszłości występowały zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym podczas stosowania inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego.
• Wcześniejsza radioterapia: Pacjenci mogli być wcześniej poddani radioterapii w przypadku przerzutów lub we wczesnym stadium. Radioterapię należy zakończyć co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, chyba że jest ona stosowana w celach paliatywnych, gdy akceptowalne jest 7 dni, a pacjenci powinni ustąpić po niekorzystnych skutkach promieniowania do stopnia ≤1.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤ 2

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z definicją poniżej:

  • ANC ≥1,5 × 109 /l (z wyłączeniem pomiarów uzyskanych w ciągu 7 dni po podaniu krótko działających krwiotwórczych czynników wzrostu lub w ciągu 3 tygodni po podaniu długo działających krwiotwórczych czynników wzrostu).
  • Liczba płytek krwi ≥100 × 109 /l (z wyłączeniem pomiarów uzyskanych w ciągu 3 dni po przetoczeniu płytek krwi lub w ciągu 3 tygodni po podaniu czynnika wzrostu płytek krwi).
  • Hemoglobina ≥9,5 g/dl (z wyłączeniem pomiarów uzyskanych w ciągu 2 tygodni po transfuzji krwi).
  • Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥60 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinnego testu zbiórki moczu.
  • Bilirubina całkowita (suma sprzężonej i nieskoniugowanej) ≤1,5 ​​× GGN lub ≤3 × GGN w przypadku choroby Gilberta.
  • ALT i AST ≤2,5 × GGN. Jeśli zaburzenia czynności wątroby wynikają z przerzutów do wątroby: AST i ALT ≤3 × GGN.
• Uczestnicy, którzy mają wynik pozytywny na HBsAg, kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i przed rejestracją mają niewykrywalne miano wirusa HBV.

• Uwaga: Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres trwania badania i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu interwencji w ramach badania.

  --Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu B nie są wymagane, chyba że:

  • Znana historia zakażenia HBV
  • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia

• Do badania kwalifikują się uczestnicy z historią zakażenia HCV, jeżeli wiremia HCV jest niewykrywalna podczas badania przesiewowego.

  • Uwaga: Uczestnicy muszą ukończyć leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.

  • Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HCV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia

• Uczestnicy zakażeni wirusem HIV muszą mieć dobrze kontrolowany poziom wirusa HIV za pomocą ART, zdefiniowany jako:

  • Uczestnicy ART muszą mieć w momencie badania przesiewowego liczbę limfocytów T CD4+ ≥350 komórek/mm3
  • Uczestnicy programu ART muszą osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną zdefiniowaną jako potwierdzony poziom RNA HIV poniżej 50 lub LLOQ (poniżej granicy wykrywalności) przy użyciu lokalnie dostępnego testu w momencie badania przesiewowego i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem
  • Zaleca się, aby w ciągu ostatnich 12 miesięcy uczestnicy nie mieli żadnych infekcji oportunistycznych wskazujących na AIDS.
  • Uczestnicy terapii ART musieli stosować stały schemat leczenia, bez zmian leków lub modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed przystąpieniem do badania (dzień 1) i zgodzić się na kontynuację ART przez cały okres badania --- Skojarzony schemat ART nie może zawierać żadnych leki przeciwretrowirusowe, które wchodzą w interakcję z inhibitorami/induktorami/substratami CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Biopsje zostaną wykonane wyłącznie w fazie 2. Musi wyrazić chęć poddania się biopsjom guza w ciągu 21 dni od C1D1 i +/- 48 godzin od C2D1 w celach badawczych. Biopsja na koniec leczenia będzie opcjonalna. Jeśli biopsja nie jest uważana za możliwą lub bezpiecznie dostępną, zgodę na odstąpienie od biopsji można uzyskać od sponsora-badacza.

  • Pacjenci, którzy w trakcie leczenia zostaną poddani próbie biopsji badawczej i u których uzyskano nieodpowiednią tkankę, nadal kwalifikują się do kontynuowania terapii protokołowej.
  • Biopsja kliniczna przeprowadzona w wymaganym terminie przed włączeniem do badania może zastąpić biopsję badaną, jeśli w badaniu pozostały materiał (co najmniej 10 preparatów FFPE zawierających guz).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas badania przesiewowego. Należy to wykonać lub powtórzyć w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia leczenia.

• Nie jest znany wpływ azenosertybu na rozwijający się płód ludzki. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji. Wszystkie kobiety uważa się za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli podczas badania przesiewowego nie spełniają jednego z następujących kryteriów:

  • Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek ≥ 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy
  • Kobiety w wieku <50 lat, jeśli nie miesiączkują od co najmniej 12 miesięcy i mają w surowicy poziom hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) w zakresie pomenopauzalnym (zgodnie ze standardami instytucjonalnymi).
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej poprzez histerektomię, obustronne wycięcie jajowodów, obustronną salpingektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów
• Należy stosować odpowiednią antykoncepcję przez cały okres udziału w badaniu oraz przez sześć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki azenosertybu lub przez 120 dni (5 okresów półtrwania) po ostatniej dawce pembrolizumabu, w zależności od tego, co nastąpi jako ostatnie. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują abstynencję, podwiązanie jajowodów, wkładki wewnątrzmaciczne i partnera poddanego wazektomii. Ponadto mężczyźni powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od początku dawkowania do 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania azenosertybu. Jeżeli mężczyźni pragną mieć dzieci, należy im doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem zorganizowali zamrożenie próbek nasienia.
• Uczestnik musi mieć możliwość połknięcia tabletek.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Kwalifikują się pacjenci z leczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie. Leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako te, u których nie stwierdza się progresji przez ≥ 1 miesiąc po leczeniu lub krwotok przez >/= 2 tygodnie po leczeniu i nie ma ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy, co stwierdza badanie kliniczne i obrazowanie mózgu (rezonans magnetyczny lub tomografia komputerowa). skan) w okresie przesiewowym. Należy przerwać stosowanie kortykosteroidów w przypadku przerzutów do mózgu bez pojawienia się późniejszych objawów na ≥2 tygodnie przed podaniem pierwszego badanego leku. Leczenie przerzutów do mózgu może obejmować radioterapię całego mózgu, radiochirurgię lub ich kombinację, jeśli lekarz prowadzący uzna to za stosowne.
• Do badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

• Duże zabiegi chirurgiczne < 28 dni od daty rozpoczęcia leczenia.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej inhibitor aktywności kinazy WEE1.
• Uczestnicy, u których wystąpiła progresja po wcześniejszej chemioterapii pochodnymi platyny. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej pembrolizumab i karboplatynę, kwalifikują się do leczenia, pod warunkiem że nie nastąpiła u nich progresja w trakcie stosowania tego schematu. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali pembrolizumab i inną chemioterapię niezawierającą platyny, nawet jeśli u nich wystąpiła progresja w wyniku tego schematu leczenia.
• Znane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów. Z badania zostaną wykluczeni pacjenci z przerzutami do OUN leczeni resekcją neurochirurgiczną lub biopsją mózgu wykonaną w ciągu 1 miesiąca przed 1. dniem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci z obecną neuropatią resztkową stopnia ≥2 lub toksycznością stopnia ≥2 (z wyjątkiem łysienia i anoreksji) po wcześniejszym leczeniu.
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do azenosertybu, karboplatyny lub pembrolizumabu.
• Występuje ciężka nadwrażliwość (≥stopnia 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• u pacjenta w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
• Uczestnik nie może mieć założonej przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG) ani otrzymywać całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN).
• Otrzymał badany środek lub użył badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem interwencji badawczej.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dopuszczalne jest podawanie martwych szczepionek.
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni. Nie wyklucza się uczestników z rakiem prostaty we wczesnym stadium niskiego ryzyka (T1-T2a, wynik w skali Gleasona ≤6 i PSA <10 ng/ml), leczonych zgodnie z ostatecznym zamiarem lub nieleczonych w ramach aktywnego nadzoru, ze stabilną chorobą.

• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki, substancje lub żywność (tj. sok grejpfrutowy) wymienione poniżej nie kwalifikują się (proszę zapoznać się z sekcją 5.6, aby zapoznać się z listą zastrzeżonych leków współistniejących):

  --Jednoczesne leczenie lekami lub pokarmami będącymi silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP)3A4/CYP3A5 lub P-gp albo silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4/CYP3A5, silne inhibitory CYP3A4/CYP3A5 należy odstawić przed upływem pięciu okresów półtrwania, i induktory CYP3A4/CYP3A5 należy odstawić na 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.

• Uczestnicy, u których występuje niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana arytmia serca, zastoinowa niewydolność serca – klasa III lub IV New York Heart Association (Załącznik B), aktywna choroba niedokrwienna choroba serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, nieleczona cukrzyca, wrzód żołądka lub dwunastnicy zdiagnozowany w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przewlekła choroba wątroby lub nerek lub ciężkie niedożywienie. Ponadto pacjenci nie kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli cierpią na chorobę psychiczną lub sytuację społeczną, która mogłaby ograniczyć ich zdolność do spełnienia wymogów badania.
• Uczestnicy, u których występują oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub przebyta znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie azenosertybu.
• Uczestnik ze średnim skorygowanym spoczynkowym odstępem QT (w szczególności QTc obliczonym za pomocą wzoru Fridericia [QTcF]) wynoszącym 470 ms, w wyjściowym EKG lub wrodzonym zespołem długiego QT.
• Historia lub aktualne dowody wrodzonego lub rodzinnego zespołu długiego QT lub torsade de pointes (TdP).
• Przyjmowanie leków o znanym ryzyku TdP.
• Jednoczesne stosowanie leków powodujących znaczne wydłużenie odstępu QT
• Ma aktywną infekcję lub aktywną gruźlicę wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Czy ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem terapii zastępczej (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologicznym kortykosteroidem)
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową (tj. dawkę przekraczającą 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Nie powrócił do odpowiedniej formy po poważnej operacji lub występują u niej powikłania chirurgiczne.
• Czy w przeszłości lub obecnie istnieją dowody na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub inne okoliczności, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania w takim stopniu, że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii badacza prowadzącego.
• Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
• Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.