Vaiheen I/II yhden käden koe azenosertibillä (ZN-c3) yhdistettynä karboplatiiniin ja pembrolitsumabiin potilailla, joilla on metastasoitunut kolminegatiivinen rintasyöpä (ZAP-IT)

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä, johon liittyy joko paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus. Potilailla, joilla ei ole patologista tai sytologista vahvistusta metastasoituneelle taudille, tulee olla yksiselitteisiä todisteita etäpesäkkeistä fyysisen tutkimuksen tai radiologisen arvioinnin perusteella.

• Joko primaarisen invasiivisen kasvaimen ja/tai etäpesäkkeen on oltava kolminkertaisesti negatiivinen, määriteltynä seuraavasti:

  • Hormonireseptori huono, ER- ja PR-negatiivinen tai värjäytyminen ≤10 % immunohistokemian (IHC) mukaan
  • HER2-negatiivinen: 0 tai 1+ IHC:n mukaan tai FISH<2,0
• Osallistujilla on oltava vähintään yksi leesio, joka ei ole aiemmin säteilytetyssä kentässä, joka on mitattavissa RECIST-version 1.1 mukaan. Luuvaurioita ei pidetä määritelmän mukaan mitattavissa. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista. Leesion biopsiaa, jota käytetään sairauden arviointiin (mitattavissa oleva sairaus), ei sallita tämän tutkimuksen vaiheen 2 osassa.
• Aikaisempi kemoterapia: Potilaat ovat saaneet 1-3 aiempaa kemoterapeuttista hoitoa metastasoituneen rintasyövän hoitoon, joista yhden on täytynyt sisältää vasta-ainekonjugaattia. Aiempi sytotoksinen kemoterapia on lopetettava vähintään 14 päivää ennen protokollahoidon aloittamista tutkimuksessa. Potilas ei myöskään saa olla edennyt aikaisemmalla platinalla metastaattisissa olosuhteissa. Platinan saaminen neo\adjuvanttiasennossa on sallittua, jos tauti uusiutuu myöhemmin kuin 6 kuukautta platinahoidon päättymisen jälkeen.
• Aikaisempi biologinen hoito: Potilaiden on lopetettava kaikki biologinen hoito vähintään 14 päivää ennen hoitoon osallistumista.
• Aiempi immuunitarkastuspisteen estäjä on sallittu. Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia immuunijärjestelmän tarkistuspisteestäjillä, suljetaan pois.
• Aikaisempi sädehoito: Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa sädehoitoa joko metastasoituneena tai alkuvaiheessa. Sädehoito on saatava päätökseen vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, ellei sitä anneta lievitykseen, kun 7 päivää on hyväksyttävää, ja potilaiden on oltava toipuneet säteilyn haittavaikutuksista asteeseen ≤1.
• Ikä ≥ 18
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • ANC ≥ 1,5 × 109 /L (lukuun ottamatta mittauksia, jotka on saatu 7 päivän sisällä lyhytvaikutteisten hematopoieettisten kasvutekijöiden antamisesta tai 3 viikon sisällä pitkävaikutteisten hematopoieettisten kasvutekijöiden antamisesta).
  • Verihiutaleiden määrä ≥100 × 109 /l (lukuun ottamatta mittauksia, jotka on saatu 3 päivän sisällä verihiutaleidensiirrosta tai 3 viikon sisällä verihiutaleiden kasvutekijän annosta).
  • Hemoglobiini ≥9,5 g/dl (pois lukien mittaukset, jotka on saatu 2 viikon sisällä verensiirrosta.
  • Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön tai 24 tunnin virtsankeräystestin avulla.
  • Kokonaisbilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) ≤1,5 ​​× ULN tai ≤3 × ULN Gilbertin taudin tapauksessa.
  • ALT ja AST ≤2,5 × ULN. Jos maksan toimintahäiriöt johtuvat taustalla olevista maksametastaaseista: ASAT ja ALT ≤3 × ULN.
• Osallistujat, jotka ovat HBsAg-positiivisia, ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet HBV-viruksen vastaista hoitoa vähintään 4 viikon ajan ja heillä on havaitsematon HBV-viruskuorma ennen ilmoittautumista.

• Huomautus: Osallistujien tulee jatkaa antiviraalista hoitoa koko tutkimustoimenpiteen ajan ja seurata paikallisia ohjeita HBV-viruksen vastaisesta hoidosta tutkimustoimenpiteen päätyttyä.

  -- Hepatiitti B -seulontatestejä ei vaadita, ellei:

  • Tunnettu HBV-infektio
  • Paikallisen terveysviranomaisen valtuuttamana

• Osallistujat, joilla on ollut HCV-infektio, ovat kelpoisia, jos HCV-viruskuormaa ei voida havaita seulonnassa.

  • Huomautus: Osallistujien tulee olla suorittaneet parantava viruslääkitys vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.

  • C-hepatiittiseulontatestejä ei vaadita, ellei:

    • Tunnettu HCV-infektio
    • Paikallisen terveysviranomaisen valtuuttamana

• HIV-tartunnan saaneilla osallistujilla on oltava hyvin hallinnassa oleva ART-hiv, joka määritellään seuraavasti:

  • ART-potilailla on oltava CD4+ T-solujen määrä ≥ 350 solua/mm3 seulontahetkellä
  • ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt saavuttaa ja ylläpitää virologinen suppressio, joka määritellään vahvistetuksi alle 50:n HIV-RNA-tasoksi tai LLOQ-arvoksi (havaintorajan alapuolelle) käyttämällä paikallisesti saatavilla olevaa määritystä seulontahetkellä ja vähintään 12 viikkoa ennen seulontaa.
  • On suositeltavaa, että osallistujilla ei saa olla ollut AIDSin määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisten 12 kuukauden aikana.
  • ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt olla vakaassa hoito-ohjelmassa ilman lääkkeiden muutoksia tai annosmuutoksia vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa (päivä 1) ja suostuttava jatkamaan ART-hoitoa koko tutkimuksen ajan --- ART-yhdistelmähoito ei saa sisältää mitään antiretroviraaliset lääkkeet, jotka ovat vuorovaikutuksessa CYP3A4-estäjien/induktorien/substraattien kanssa (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Biopsiat suoritetaan vain vaiheessa 2. Hänen on oltava valmis ottamaan kasvainbiopsiat 21 päivän kuluessa C1D1:stä ja +/-48 tunnin kuluessa C2D1:stä tutkimustarkoituksiin. Hoidon lopun biopsia on valinnainen. Jos biopsia ei koeta mahdolliseksi tai turvallisesti saatavilla, lupa biopsiasta luopumiseen voidaan pyytää sponsori-tutkijalta.

  • Potilaat, joille yritetään ottaa hoidon aikana tutkimusbiopsia ja joilta on saatu riittämätöntä kudosta, ovat edelleen oikeutettuja jatkamaan protokollahoitoa.
  • Kliininen biopsia, joka suoritetaan vaaditun ajan kuluessa ennen ilmoittautumista, voi korvata tutkimusbiopsian, jos siinä on jäännösmateriaalia (vähintään 10 FFPE-kasvainta sisältävää objektilasia).
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa. Tämä on suoritettava tai toistettava 72 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta.

• Atsenosertibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee suostua käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä. Kaikkien naisten katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he täytä jotakin seuraavista kriteereistä seulonnassa:

  • Postmenopausaaliseksi määritelty ikä ≥50 ja amenorrea vähintään 12 kuukautta
  • Naiset ovat alle 50-vuotiaita, jos heillä on ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta ja heillä on seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja luteinisoivan hormonin (LH) taso postmenopausaalisella alueella (laitosstandardien mukaan).
  • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla tai molemminpuolisella munanjohtimien ligaatiolla
• Asianmukaista ehkäisyä tulee käyttää koko tutkimukseen osallistumisen ajan ja kuuden kuukauden ajan viimeisen atsenosertibiannoksen jälkeen tai 120 päivää (5 puoliintumisaikaa) viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi tulee viimeiseksi. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat raittius, munanjohtimien ligaation, kohdunsisäiset laitteet ja vasektomoitu kumppani. Lisäksi miespotilaiden tulee pidättäytyä luovuttamasta siittiöitä annostelun alusta lähtien siihen asti, kunnes 6 kuukautta azenosertibihoidon lopettamisen jälkeen. Jos miespotilaat haluavat synnyttää lapsia, heitä tulee neuvoa järjestämään siittiönäytteiden jäädyttäminen ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osallistujan tulee kyetä nielemään pillereitä.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia. Hoidetut aivometastaasit määritellään sellaisiksi, joilla ei ole merkkejä etenemisestä ≥ 1 kuukauteen hoidon jälkeen tai verenvuotoa >/= 2 viikkoon hoidon jälkeen ja joilla ei ole jatkuvaa tarvetta kortikosteroideille kliinisen tutkimuksen ja aivokuvauksen (magneettikuvaus tai CT) perusteella. skannaus) seulontajakson aikana. Kaikki kortikosteroidien käyttö aivometastaaseihin on täytynyt lopettaa ilman myöhempiä oireita ≥ 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä. Aivometastaasien hoitoon voi kuulua kokoaivojen sädehoito, radiokirurgia tai yhdistelmä hoitavan lääkärin sopivaksi katsomana.
• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

• Tärkeimmät kirurgiset toimenpiteet < 28 päivää hoidon aloituspäivästä.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin WEE1-kinaasiaktiivisuuden estäjää.
• Osallistujat, jotka ovat edenneet aikaisemmassa platinakemoterapiassa. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin pembrolitsumabia ja karboplatiinia, ovat kelvollisia, kunhan he eivät edistyneet tämän hoito-ohjelman aikana. Potilaat, jotka ovat saaneet pembrolitsumabia ja muuta ei-platinaa sisältävää kemoterapiaa, ovat kelvollisia, vaikka he olisivat edistyneet tällä hoito-ohjelmalla.
• Tunnetut aivometastaasit, jotka ovat hoitamattomia, oireellisia tai vaativat hoitoa oireiden hallitsemiseksi. Potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka on hoidettu neurokirurgisella resektiolla tai aivobiopsialla, joka on tehty 1 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon päivää 1, suljetaan pois.
• Potilaat, joilla on aiemman hoidon jälkeen jäännösaste ≥ 2 neuropatia tai ≥ 2 toksisuus (paitsi hiustenlähtö tai anoreksia).
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin atsenosertibi, karboplatiini tai pembrolitsumabi.
• On vakava yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Osallistujalla ei välttämättä ole perkutaanista endoskooppista gastrostomia (PEG) letkua tai hän saa täydellistä parenteraalista ravintoa (TPN).
• On saanut tutkimusainetta tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ennen tutkimusinterventioantoa.
• Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
• Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Huomautus: Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ, lukuun ottamatta virtsarakon karsinoomaa in situ ja jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois. Osallistujia, joilla on pieni riski varhaisvaiheen eturauhassyöpään (T1-T2a, Gleason-pisteet ≤6 ja PSA <10 ng/ml), jotka joko hoidetaan lopullisesti tai joita ei ole hoidettu aktiivisessa seurannassa ja joilla on vakaa sairaus, ei suljeta pois.

• Osallistujat, jotka saavat alla lueteltuja lääkkeitä, aineita tai elintarvikkeita (eli greippimehua), eivät ole tukikelpoisia (katso kohdasta 5.6 luettelo rajoitetuista rinnakkaislääkkeistä):

  - Samanaikainen hoito lääkkeillä tai elintarvikkeilla, jotka ovat vahvoja tai kohtalaisia ​​sytokromi P450 (CYP)3A4/CYP3A5:n estäjiä tai P-gp:n estäjiä tai vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4/CYP3A5:n indusoijia, vahvoja CYP3A4/CYP3A5:n estäjiä tulee lopettaa ennen viittä puoliintumisaikaa, ja CYP3A4/CYP3A5-induktorien käyttö tulee lopettaa 14 päivää ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäistä annosta.

• Osallistujat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta - New York Heart Associationin luokka III tai IV (liite B), aktiivinen iskeeminen sydänsairaus, sydäninfarkti viimeisen kuuden kuukauden aikana, hallitsematon diabetes mellitus, maha- tai pohjukaissuolihaava, joka on diagnosoitu viimeisen 6 kuukauden aikana, krooninen maksa- tai munuaissairaus tai vakava aliravitsemus. Lisäksi potilaat eivät ole tukikelpoisia, jos heillä on psykiatrinen sairaus tai sosiaalinen tilanne, joka voi rajoittaa heidän kykyään täyttää tutkimusvaatimukset.
• Osallistujat, joilla on pahoinvointi ja oksentelu, krooninen maha-suolikanavan sairaus tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi asenosertibin riittävän imeytymisen.
• Osallistuja, jonka keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (erityisesti QTc laskettuna Friderician kaavalla [QTcF]) 470 ms, lähtötilanteen EKG:ssa tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
• Pitkän QT-oireyhtymän tai Torsade de Pointesin (TdP) synnynnäinen tai suvussa esiintynyt historia tai nykyinen näyttö.
• Sellaisten lääkkeiden ottaminen, joilla on tunnettu TdP-riski.
• Samanaikainen lääkitys, joka johtaa merkittävään QT-ajan pidentymiseen
• Hänellä on aktiivinen infektio tai aktiivinen tuberkuloosi, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana paitsi korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidi)
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa (eli yli 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Ei ole toipunut riittävästi suuresta leikkauksesta tai hänellä on meneillään leikkauskomplikaatioita.
• Hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta olosuhteista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan siten, että se ei ole hänen edun mukaista. osallistuja osallistumaan hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.