动脉内卡铂 + Caelyx 与动脉内卡铂 + 磷酸依托泊苷治疗进展性胶质母细胞瘤的比较

背景 - 胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤。 这些肿瘤的标准一线治疗方法是最大限度地进行手术，然后进行放射治疗并同时使用替莫唑胺作为辅助治疗。 这种模式在临床上观察到的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别仅为14.6个月和6、9个月。 这种肿瘤治疗的挑战之一源于严重的肿瘤异质性，这转化为不可预测的治疗反应。 结果，新诊断的肿瘤在标准一线治疗后不可避免地会复发，这被称为结合放射治疗和口服替莫唑胺的 Stupp 方案。 当复发发生时，如果患者的功能状态良好，则需要采取其他治疗策略。 有趣的是，大多数研究在这种情况下获得的结果是如此微不足道，以至于实际上没有公认的最佳第二线和第三线治疗方法。 诚然，血脑屏障（BBB）的存在极大地限制了积极治疗的获得，血脑屏障严重减少了化疗药物进入中枢神经系统的机会。

当人们认识到为大脑供血的血管网络的广泛性时，很明显，通过该血管网络作为输送通道的全局输送策略是可信且合法的。 Bradbury 已经详细阐述了这种血管系统的重要性；作者声称整个网络覆盖的脑实质面积为12平方米/克。 为了以更平淡的方式理解脑血管化的广泛性，我们只需考虑大脑接收约 20% 的全身循环，尽管它的重量不到总体重的 3%。

进入患者的脑血管网络在技术上很容易，并且实际上可以在诊所定期重复进行。 通过简单的穿刺进入股动脉，可以将导管引入并在动脉内导航以到达四个主要脑动脉之一。 一旦进入目标血管，就可以通过导管施用治疗剂，随后在手术结束时将其撤回。 CIAC 允许在目标容器灌溉的区域内构建区域化疗分配范例。

通过首过效应，药物局部血浆峰浓度的增加可显着提高 AUC（药物浓度随时间的变化）。 因此，这意味着靶组织对治疗剂的局部暴露增加。 有趣的是，正如我们的实验室所示，它还伴随着全身药物分布的减少，从而减少了全身毒性和潜在的副作用。 因此，靶向肿瘤细胞的治疗浓度增加了 3.5 至 5 倍。 该手术在局部麻醉下在血管造影室中进行，通常持续 45 分钟左右。

IA 程序是一个非常安全的程序。 事实上，该手术已在我们机构使用各种化疗药物超过 15 年，因此对风险和并发症有精确的统计数据。 事实上，722 名不同的患者接受了总计 3600 次手术，并整理出了以下事件。 在 IA 输注后的 MRI 中，发现了 66 种并发症 (1.84%)，其中 27 种与症状相关 (0.75%)。 输注期间发生39次癫痫发作（1.08%），所有癫痫发作均通过抗癫痫药物成功控制。 此外，在治疗阶段，52 名患者 (7.2%) 的白细胞、红细胞或血小板计数显着减少。 本研究将研究使用上述联合化疗药物的疗效。 我们的团队目前使用动脉内 (IA) 输注来减轻血脑屏障的影响。 这种给药策略被证明具有良好的耐受性，很少引起不适和副作用，并且显着提高了生存率。 如此之多，以至于现在它被认为是我们机构中复发性肿瘤的护理标准。

与顺铂一样，卡铂是由铂原子组成的分子，铂原子在平面上被两个氨基团和顺式位置的两个其他配体包围。 与顺铂中的氯原子不同，卡铂中的配体是形成环结构的酯官能团。 因此，卡铂更稳定，引起呕吐更少，神经毒性、耳毒性和肾毒性也更小。 卡铂的确切作用机制仍不清楚。 然而，众所周知，卡铂在细胞内被激活成活性铂物质。 这些反应复合物与 DNA 碱基发生反应，产生链间和链内交联，从而通过阻碍 DNA 合成来防止细胞分裂。

在我们的机构，卡铂是 IA 输注的主要化疗药物，对 70% 的患者产生阳性肿瘤反应，中位无进展生存期 (PFS) 为 5 个月。 尽管有趣，但这些患者的护理显然还有改进的空间。 因此提出了当前的提案。

对于卡铂失败的患者，可以从可用于 IA 输注的药物列表中任意选择其他化疗药物。 因此，我们的团队通过 IA 递送甲氨蝶呤、美法仑、磷酸依托泊苷或 Caelyx（脂质体阿霉素）成功治疗了复发性 GBM 患者。 本研究的核心是卡铂，它将与两种最适合这种情况的药物之一联合使用：Caelyx（脂质体阿霉素）或磷酸依托泊苷。

阿霉素是一种蒽环类抗生素，是一种从链霉菌波塞亚种 (Streptomyces peucetius subsp.) 中开发出来的抗肿瘤抗生素。 卡修斯。 它是一种非常有效的抗肿瘤剂，被认为是迄今为止开发的最活跃的抗肿瘤药物之一。 其作用是通过不同的机制产生的：DNA 结合和交联、干扰 DNA 链分离、抑制 RNA 聚合酶、抑制拓扑异构酶 II、自由基形成和膜过氧化。

恶性胶质细胞系的体外研究表明，阿霉素可在 24 小时内诱导细胞生长停止，并在 48 小时内导致细胞凋亡。 它已被确定为体外针对恶性胶质瘤细胞系最有效的化疗药物之一。 然而，在体内，阿霉素的使用因其无法穿过血脑屏障而受到限制。

阿霉素迅速分布在体内组织中，并与血浆蛋白和细胞膜结合。 不幸的是，该药物的临床应用受到其剂量相关副作用的限制，例如心脏毒性和骨髓毒性。

Caelyx 是封装在聚乙二醇化脂质体中的阿霉素盐酸盐。 阿霉素 (Caelyx) 的脂质体制剂表现出改变的药代动力学特征，有利于在脑肿瘤治疗中使用该药物制剂。 它比游离阿霉素具有更长的终末半衰期，并且在肿瘤中达到更高的浓度。 由于网状内皮系统的吸收减少，药物在循环中的停留时间更长。 这在胶质母细胞瘤中似乎尤其如此，由于新血管形成的增加，它往往会以显着的浓度积累。 这已经在实验环境和临床中得到了证明。 有趣的是，由于其药代动力学特性发生了改变，它的毒性也降低了。 与标准阿霉素相比，阿霉素脂质体制剂引起的骨髓抑制、恶心、呕吐和脱发较少。 心脏毒性也降低。

然而，即使药物在肿瘤细胞中积累较多，通过静脉输注给药时其血脑屏障渗透率仍然是一个限制因素。 事实上，它太低，无法在肿瘤部位产生显着的浓度积累，从而产生治疗效果。

磷酸依托泊苷（Etopophos；新泽西州普林斯顿的百时美施贵宝公司）是依托泊苷的水溶性前药，静脉给药后可快速完全转化为母体化合物。 依托泊苷或磷酸依托泊苷的药代动力学特征是相同的。 毒性和临床活性也相同。 由于磷酸依托泊苷是水溶性的，因此可以制备高达 20 mg/mL 的溶液。 然而，在高剂量时，只能以 5 分钟推注、小剂量和连续输注的方式给药。 此外，它不含聚乙二醇、聚山梨醇酯 80（吐温；ICI Americas，特拉华州威尔明顿）和乙醇，高剂量服用时不会引起酸中毒。 更易于使用的磷酸依托泊苷代表了依托泊苷的改进配方。

通常，依托泊苷在使用前必须用氯化钠 (0.9% w/v) 或葡萄糖 (5% w/v) 溶液稀释至浓度 0.2 mg/mL（即 1 ml 浓缩物溶于 100 ml 载体）至 0.4 mg/mL（即 2 ml 浓缩物溶于 100 ml 载体）。 显然，这不能在 IA 给药的情况下考虑，因为给药量会过多。 因此，使用磷酸依托泊苷，可以将其浓度提高100倍，制备成可用于IA给药的体积：200cc。

研究设计 - 该临床试验将是一项开放标签随机 II 期研究，其中将卡铂 (400 mg/m2) 联合 Caelyx (30 mg/m2) 动脉内给药与卡铂 (400 mg/m2) 动脉内给药进行比较与磷酸依托泊苷（400 mg/m2）联用。 标准一线治疗（Stupp 方案）失败且被诊断患有复发性 GBM 的患者将使用分组随机化方法随机分配到两个二线治疗范例之一。 每个招募的患者在开始治疗前都将接受最大程度的切除。 治疗周期将每月进行一次，直至通过磁共振成像 (MRI) 扫描确定病情进展或直至完成总共 12 个周期。 该队列将统计 120 名患者，将其分为两组，每组 60 名患者，接受两种化疗组合中的一种。 至于这两种组合中哪一种最好还有待确定。 因此，我们最新发表的临床试验和在我们机构接受动脉内卡铂治疗的患者的数据将用作基线比较的基准（从研究开始起，OS 为 11 个月，PFS 为 5 个月）。

目的 - 通过在 IA 输注中结合使用卡铂与 Caelyx 或磷酸依托泊苷，我们的目的是将基于卡铂的化疗组合最佳地递送至 BBB 以外的大脑，更具体地说递送至肿瘤细胞。

假设 - 对于接受任一组合治疗的患者，我们的预测是这将改善肿瘤反应和控制率，同时对生活质量的影响最小。 我们的初步临床数据似乎支持这一假设。