Intraarteriální karboplatina + Caelyx ve srovnání s intraarteriální karboplatinou + etoposid fosfát pro progredující glioblastom

POZADÍ - Glioblastom (GBM) je nejčastější a agresivní primární mozkový nádor u dospělých. Standardní léčba první linie u těchto nádorů zahrnuje maximální chirurgický výkon následovaný ozařováním s konkomitantní a adjuvantní léčbou temozolomidem. Celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) pozorované na klinice s tímto paradigmatem jsou pouze 14,6 a 6, 9 měsíců v uvedeném pořadí. Jedna z výzev při léčbě tohoto novotvaru pramení z těžké heterogenity nádoru, která se promítá do nepředvídatelné léčebné odpovědi. Výsledkem je, že nově diagnostikované nádory po standardní léčbě první linie, která se nazývá Stuppův protokol, který kombinuje radiační terapii a perorální temozolomid, nevyhnutelně recidivují. Pokud dojde k recidivě a funkční stav pacienta je adekvátní, bude to vyžadovat další terapeutické strategie. Je zajímavé, že výsledky získané ve většině studií v tomto prostředí byly tak marginální, že doslova neexistuje žádná uznávaná optimální druhá a třetí linie léčby. Je pravda, že přístup k aktivním terapiím je značně omezen přítomností hematoencefalické bariéry (BBB), která výrazně snižuje vstup chemoterapie do CNS.

Když si uvědomíme rozsáhlost vaskulární sítě zásobující mozek, je zřejmé, že globální strategie dodávání prostřednictvím této vaskulární sítě jako doručovacího koridoru je důvěryhodná a legitimní. Význam tohoto cévního systému již podrobně popsal Bradbury; autor tvrdí, že celá síť pokrývá plochu 12 m2/g mozkového parenchymu. Abychom pochopili rozsah cerebrální vaskularizace prozaičtějším způsobem, uvažme, že mozek přijímá asi 20 % celkového systémového oběhu, ačkoli váží méně než 3 % celkové tělesné hmotnosti.

Přístup do cévní mozkové sítě pacienta je technicky snadný a na klinice se v podstatě pravidelně opakovaně provádí. Prostřednictvím jednoduché punkce pro přístup do stehenní tepny lze zavést a intraarteriálně navigovat katétr, aby dosáhl jedné ze čtyř hlavních mozkových tepen. Jakmile je v cílové cévě, může být terapeutická látka podávána prostřednictvím katétru, který je později na konci postupu vytažen. CIAC umožňuje konstrukci regionálního paradigmatu distribuce chemoterapeutika v oblasti zavlažované cílovou cévou.

Zvýšení místní maximální koncentrace léčiva v plazmě poskytuje významně zlepšenou AUC (koncentraci léčiva v závislosti na čase) prostřednictvím efektu prvního průchodu. To se následně promítá do zvýšené lokální expozice cílové tkáně terapeutickému činidlu. Je zajímavé, že jak je ukázáno v naší laboratoři, je také doprovázena sníženou systémovou distribucí léčiv, čímž se snižuje systémová toxicita a potenciální vedlejší účinky. V důsledku toho se terapeutická koncentrace v cílových nádorových buňkách zvýší 3,5 až 5násobně. Tento postup se provádí v angiografické sadě v lokální anestezii a obvykle trvá přibližně 45 minut.

Postup IA je velmi bezpečný postup. Tento postup se na našem pracovišti používá již více než 15 let s použitím různých chemoterapeutických látek a máme tak přesné statistiky o rizicích a komplikacích. Ve skutečnosti bylo léčeno 722 různých pacientů, přičemž bylo přidáno až 3600 procedur a sestavili následující události. Během MRI, které následovalo po infuzi IA, bylo identifikováno 66 komplikací (1,84 %), z nichž 27 bylo spojeno se symptomy (0,75 %). Během infuze se vyskytlo 39 epizod záchvatů (1,08 %), z nichž všechny byly úspěšně zvládnuty pomocí anti-záchvatové medikace. Kromě toho došlo během fáze léčby k významnému snížení počtu bílých, červených nebo krevních destiček u 52 pacientů (7,2 %). Tato studie bude zkoumat účinnost použití kombinovaných chemoterapeutických činidel popsaných výše. Náš tým v současné době používá intraarteriální (IA) infuzi ke zmírnění účinků BBB. Ukázalo se, že tato strategie podávání je dobře tolerována, spouští velmi málo nepohodlí a vedlejších účinků a významně zlepšuje přežití. Natolik, že je v dnešní době považována za standard péče o recidivující nádory v našem ústavu.

Stejně jako cisplatina je karboplatina molekula tvořená atomem platiny obklopeným v rovině dvěma skupinami amoniaku a dvěma dalšími ligandy v cis poloze. Na rozdíl od chloridových atomů nalezených v cisplatině jsou ligandy v karboplatině esterové funkční skupiny, které tvoří kruhovou strukturu. Jako taková je karboplatina stabilnější, způsobuje méně zvracení a je méně neurotoxická, méně ototoxická a méně nefrotoxická. Přesný mechanismus účinku karboplatiny zůstává nejasný. Je však dobře známo, že karboplatina je aktivována uvnitř buňky na reaktivní druhy platiny. Tyto reaktivní komplexy reagují s bázemi DNA a vytvářejí meziřetězcové a vnitrořetězcové příčné vazby, které brání buněčnému dělení tím, že brání syntéze DNA.

Na našem pracovišti je karboplatina primární chemoterapeutickou látkou pro infuze IA a přináší pozitivní nádorové odpovědi u 70 % pacientů po dobu mediánu PFS 5 měsíců. I když je to zajímavé, zjevně je v péči o tyto pacienty co zlepšovat. Proto aktuální návrh.

U pacientů, u kterých karboplatina selhává, jsou jiná chemoterapeutika vybrána libovolně ze seznamu látek dostupných pro infuzi IA. Náš tým jako takový úspěšně léčil relabující pacienty s GBM pomocí IA podáváním methotrexátu, melfalanu, etoposid fosfátu nebo Caelyxu (lipozomální doxorubicin). Jádrem této studie je karboplatina, která bude kombinována buď s jedním ze dvou činidel, která jsou pro toto nastavení ideálně vhodná: Caelyx (lipozomální doxorubicin) nebo etoposid fosfát.

Doxorubicin je antracyklin, antineoplastické antibiotikum vyvinuté ze Streptomyces peucetius subsp. Cassius. Je to velmi silné protinádorové činidlo a je považováno za jedno z nejaktivnějších protinádorových léků, které bylo dosud vyvinuto. Jeho účinek je produkován různými mechanismy: byly navrženy vazby a zesíťování DNA, interference se separací řetězců DNA, inhibice RNA polymerázy, inhibice topoizomerázy II, tvorba volných radikálů a membránová peroxidace.

In vitro studie na maligních gliálních buněčných liniích prokázaly, že doxorubicin indukuje zastavení buněčného růstu do 24 hodin a vede k apoptóze do 48 hodin. Byl identifikován jako jeden z nejúčinnějších chemoterapeutických léků proti buněčným liniím maligního gliomu in vitro. In vivo je však použití doxorubicinu omezeno jeho neschopností procházet přes BBB.

Doxorubicin se rychle distribuuje v tělesných tkáních a váže se na plazmatické proteiny a buněčné membrány. Klinická aplikace tohoto činidla je bohužel omezena jeho vedlejšími účinky souvisejícími s dávkou, jako je kardiotoxicita a myleotoxicita.

Caelyx je chlorhydrát doxorubicinu zapouzdřený v pegylovaném lipozomu. Liposomální formulace doxorubicinu (Caelyx) vykazuje změněný farmakokinetický profil, který upřednostňuje použití této lékové formulace při léčbě mozkových nádorů. Má delší terminální poločas než volný doxorubicin a dosahuje větší koncentrace v nádoru. Kvůli sníženému vychytávání retikuloendoteliálním systémem zůstává léčivo v oběhu mnohem déle. Zdá se, že to platí zejména u glioblastomu, kde má tendenci se hromadit ve významné koncentraci v důsledku zvýšení neovaskularizace. To bylo prokázáno v experimentálních podmínkách i na klinice. Je zajímavé, že vzhledem ke svým změněným farmakokinetickým vlastnostem má také snížený profil toxicity. Liposomální formulace doxorubicinu způsobuje menší myelosupresi, nauzeu, zvracení a alopecii než standardní doxorubicin. Sníží se také kardiotoxicita.

Avšak i při větší akumulaci léku v nádorových buňkách zůstává jeho rychlost penetrace BBB při podávání IV infuzí limitujícím faktorem. Ve skutečnosti je příliš nízká na to, aby poskytla významnou akumulaci koncentrace v místě nádoru pro dosažení terapeutického přínosu.

Etoposid fosfát (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) je ve vodě rozpustné proléčivo etoposidu, které se po intravenózním podání rychle a úplně přemění na původní sloučeninu. Farmakokinetický profil etoposidu i etoposid fosfátu je identický. Toxicita a klinická aktivita jsou také stejné. Protože etoposid fosfát je rozpustný ve vodě, lze připravit roztoky až do 20 mg/ml. Ve vysokých dávkách však může být podáván pouze jako 5minutový bolus, v malých objemech a jako kontinuální infuze. Navíc není formulován s polyethylenglykolem, polysorbátem 80 (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) a ethanolem a nezpůsobuje acidózu, když je podáván ve vysokých dávkách. Snadněji použitelný etoposid fosfát představuje vylepšenou formulaci etoposidu.

Klasicky se etoposid musí před použitím naředit roztoky chloridu sodného (0,9 % w/v) nebo glukózy (5 % w/v) na koncentraci 0,2 mg/ml (tj. 1 ml koncentrátu ve 100 ml vehikula) nahoru do 0,4 mg/ml (tj. 2 ml koncentrátu ve 100 ml vehikula). Evidentně to nemůže být uvažováno v podmínkách podávání IA, protože podaný objem by byl nadměrný. Proto použití etoposid fosfátu, pro který lze připravit 100krát zvýšenou koncentraci v objemu dostupném pro podání IA: 200 cm3.

NÁVRH STUDIE – Tato klinická studie bude otevřenou randomizovanou studií fáze II, ve které bude intraarteriální podávání karboplatiny (400 mg/m2) v kombinaci s Caelyxem (30 mg/m2) srovnáváno s intraarteriálním podáváním karboplatiny (400 mg/m2) v kombinaci s etoposid fosfátem (400 mg/m2). Pacienti, u kterých selhala standardní první linie léčby (Stuppův protokol) au kterých je diagnostikována recidivující GBM, budou náhodně rozděleni do jednoho ze dvou paradigmat druhé linie léčby pomocí blokové randomizační metody. Každý přijatý pacient podstoupí maximální resekci před zahájením léčby. Léčebné cykly budou podávány na měsíční bázi, dokud nebude na vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) identifikována progrese nebo dokud nebude dokončeno celkem 12 cyklů. Kohorta bude čítat 120 pacientů, kteří budou rozděleni do dvou skupin po 60 pacientech užívajících jednu ze dvou chemoterapeutických kombinací. Zbývá určit, která z těchto dvou kombinací bude nejlepší. Z tohoto důvodu budou data z naší poslední publikované klinické studie a pacientů léčených intraarteriální karboplatinou v naší instituci použita jako měřítka pro základní srovnání (OS 11 měsíců a PFS 5 měsíců od vstupu do studie).

CÍL - Při použití karboplatiny v kombinaci s Caelyxem nebo etoposid fosfátem v nastavení IA infuze je naším záměrem optimálně dodat kombinace chemoterapie na bázi karboplatiny do mozku za BBB, a konkrétněji do nádorových buněk.

HYPOTÉZY – U pacientů léčených kteroukoli kombinací předpokládáme, že to povede ke zlepšení odpovědi nádoru a rychlosti kontroly s minimálním dopadem na kvalitu života. Zdá se, že naše předběžná klinická data tuto hypotézu podporují.