Valtimonsisäinen karboplatiini + Caelyx verrattuna valtimonsisäiseen karboplatiini + etoposidifosfaatti etenevän glioblastooman vuoksi

TAUSTA - Glioblastooma (GBM) on yleisin ja aggressiivisin primaarinen aivokasvain aikuisilla. Näiden kasvainten tavanomaiseen ensilinjan hoitoon sisältyy maksimoitu leikkaus, jota seuraa sädehoito ja samanaikainen temotsolomidi ja adjuvanttihoito. Klinikalla havaittu kokonaiseloonjääminen (OS) ja etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) ovat vain 14,6 ja vastaavasti 6, 9 kuukautta. Yksi tämän kasvaimen hoidon haasteista johtuu kasvaimen vakavasta heterogeenisyydestä, joka johtaa arvaamattomaan hoitovasteeseen. Tämän seurauksena äskettäin diagnosoidut kasvaimet uusiutuvat väistämättä tavanomaisen ensilinjan hoidon jälkeen, jota kutsutaan Stupp-protokollaksi, joka yhdistää sädehoidon ja suun kautta otettavan temotsolomidin. Kun uusiutuminen tapahtuu, jos potilaan toimintatila on riittävä, tämä edellyttää muita hoitostrategioita. Mielenkiintoista on, että useimmissa tutkimuksissa tässä ympäristössä saadut tulokset ovat olleet niin marginaalisia, ettei kirjaimellisesti ole olemassa optimaalista toista ja kolmatta hoitolinjaa. Tosin pääsyä aktiivisiin hoitoihin rajoittaa suuresti veri-aivoesteen (BBB) ​​läsnäolo, mikä vähentää vakavasti kemoterapian pääsyä keskushermostoon.

Kun ymmärtää aivoja syöttävän verisuoniverkoston laajuuden, näyttää ilmeiseltä, että globaali toimitusstrategia tämän verisuoniverkoston kautta toimituskäytävänä on uskottava ja oikeutettu. Bradbury on jo selittänyt tämän verisuonijärjestelmän tärkeyden; kirjoittaja väittää, että koko verkosto kattaa alueen 12 m2/g aivoparenkyymiä. Ymmärtääksemme aivojen verisuonituksen laajuutta proosallisemmin, katsokaamme vain, että aivot saavat noin 20 % koko systeemisestä verenkierrosta, vaikka ne painavat alle 3 % kehon kokonaispainosta.

Pääsy potilaan aivoverisuoniverkkoon on teknisesti helppoa ja itse asiassa toistuvasti hoidettua klinikalla säännöllisesti. Yksinkertaisen pistoksen avulla reisivaltimoon pääsyä varten katetri voidaan viedä sisään ja navigoida valtimonsisäisesti yhteen neljästä suuresta aivovaltimosta. Kun kohdesuoneen on päästy, terapeuttista ainetta voidaan antaa katetrin kautta, joka poistetaan myöhemmin toimenpiteen päätyttyä. CIAC mahdollistaa alueellisen kemoterapeuttisen leviämisen paradigman rakentamisen kohdealuksen kastelemalle alueelle.

Lääkkeen paikallisen plasmahuippukonsentraation lisääntyminen tuottaa merkittävästi parantuneen AUC:n (lääkkeen pitoisuus ajan mukaan) ensikierron vaikutuksen kautta. Tämä tarkoittaa näin ollen kohdekudoksen lisääntynyttä paikallista altistumista terapeuttiselle aineelle. Mielenkiintoista on, että kuten laboratoriomme osoittaa, siihen liittyy myös vähentynyt systeeminen lääkejakauma, mikä vähentää systeemistä toksisuutta ja mahdollisia sivuvaikutuksia. Tämän seurauksena terapeuttinen pitoisuus kohdistetuissa kasvainsoluissa kasvaa 3,5-5-kertaisella tekijällä. Tämä toimenpide suoritetaan angiografiassa paikallispuudutuksessa ja kestää tyypillisesti noin 45 minuuttia.

IA-menettely on erittäin turvallinen menettely. Itse asiassa tätä menetelmää on käytetty laitoksessamme yli 15 vuoden ajan käyttämällä erilaisia ​​​​kemoterapeuttisia aineita, ja sillä on siten tarkat tilastot riskeistä ja komplikaatioista. Itse asiassa 722 eri potilasta on hoidettu yhteensä 3 600 toimenpiteellä ja ovat koonneet seuraavat tapahtumat. IA-infuusiota seuranneen MRI:n aikana tunnistettiin 66 komplikaatiota (1,84 %), joista 27 liittyi oireisiin (0,75 %). Infuusion aikana ilmeni 39 kohtauskohtausta (1,08 %), jotka kaikki saatiin onnistuneesti hallintaan kouristuslääkkeillä. Lisäksi veren valkosolujen, punasolujen tai verihiutaleiden määrä väheni merkittävästi 52 potilaalla hoitovaiheen aikana (7,2 %). Tämä tutkimus tutkii edellä kuvattujen yhdistettyjen kemoterapeuttisten aineiden käytön tehokkuutta. Tiimimme käyttää tällä hetkellä intraarteriaalista (IA) infuusiota lievittääkseen BBB:n vaikutuksia. Tämän toimitusstrategian osoitettiin olevan hyvin siedetty, se aiheutti hyvin vähän epämukavuutta ja sivuvaikutuksia ja paransi merkittävästi eloonjäämistä. Niin paljon, että sitä pidetään nykyään laitoksessamme uusiutuvien kasvainten hoidossa.

Kuten sisplatiini, karboplatiini on molekyyli, joka koostuu platinaatomista, jota ympäröi tasossa kaksi ammoniakkiryhmää ja kaksi muuta ligandia cis-asemassa. Toisin kuin sisplatiinissa olevat kloridiatomit, karboplatiinin ligandit ovat funktionaalisia esteriryhmiä, jotka muodostavat rengasrakenteen. Sellaisenaan karboplatiini on vakaampi, aiheuttaa vähemmän oksentelua ja on vähemmän neurotoksinen, vähemmän ototoksinen ja vähemmän nefrotoksinen. Karboplatiinin tarkka vaikutusmekanismi on edelleen epäselvä. On kuitenkin hyvin tunnettua, että karboplatiini aktivoituu solun sisällä reaktiivisiksi platinalajeiksi. Nämä reaktiiviset kompleksit reagoivat DNA-emästen kanssa muodostaen juosteiden välisiä ja sisäisiä ristisidoksia, jotka estävät solun jakautumisen estämällä DNA-synteesiä.

Laitoksessamme karboplatiini on ensisijainen kemoterapeuttinen aine IA-infuusioissa ja tuottaa positiivisia kasvainvasteita 70 %:lla potilaista 5 kuukauden mediaaniin PFS:llä. Vaikka mielenkiintoista, näiden potilaiden hoidossa on selvästi parantamisen varaa. Siksi nykyinen ehdotus.

Potilaille, joille karboplatiini ei tehoa, muut kemoterapeuttiset aineet valitaan mielivaltaisesti IA-infuusiota varten saatavilla olevien aineiden luettelosta. Sellaisenaan tiimimme on onnistuneesti hoitanut uusiutuvia GBM-potilaita metotreksaatin, melfalaanin, etoposidifosfaatin tai Caelyxin (liposomaalisen doksorubisiinin) IA:lla. Tämän tutkimuksen ytimessä on karboplatiini, joka yhdistetään jompaankumpaan kahdesta tähän tarkoitukseen ihanteellisesti sopivan aineesta: Caelyxin (liposomaalinen doksorubisiini) tai etoposidifosfaatin kanssa.

Doksorubisiini on antrasykliini, antineoplastinen antibiootti, joka on kehitetty Streptomyces peucetius subsp. Cassius. Se on erittäin tehokas kasvainten vastainen aine, ja sitä pidetään yhtenä aktiivisimmista tähän mennessä kehitetyistä antineoplastisista lääkkeistä. Sen vaikutus syntyy erilaisten mekanismien kautta: DNA:n sitoutumisen ja silloittumisen, DNA-juosteen erottumisen häiritsemisen, RNA-polymeraasin eston, topoisomeraasi II:n eston, vapaiden radikaalien muodostumisen ja kalvon peroksidoitumisen on kaikki ehdotettu.

In vitro -tutkimukset pahanlaatuisilla gliasolulinjoilla ovat osoittaneet, että doksorubisiini pysäyttää solujen kasvun 24 tunnissa ja johtaa apoptoosiin 48 tunnin kuluessa. Se on tunnistettu yhdeksi tehokkaimmista kemoterapeuttisista lääkkeistä pahanlaatuisia glioomasolulinjoja vastaan ​​in vitro. Kuitenkin in vivo doksorubisiinin käyttöä rajoittaa sen kyvyttömyys läpäistä BBB:tä.

Doksorubisiini jakautuu nopeasti kehon kudoksiin ja sitoutuu plasman proteiineihin ja solukalvoihin. Tämän aineen kliinistä käyttöä rajoittavat valitettavasti sen annoksesta riippuvat sivuvaikutukset, kuten kardiotoksisuus ja myleotoksisuus.

Caelyx on doksorubisiinin kloorihydraatti, joka on kapseloitu pegyloituun liposomiin. Doksorubisiinin (Caelyx) liposomaalisella formulaatiolla on muuttunut farmakokineettinen profiili, mikä suosii tämän lääkeformulaation käyttöä aivokasvaimen hoidossa. Sillä on pidempi terminaalinen puoliintumisaika kuin vapaalla doksorubisiinilla, ja se saavuttaa suuremman pitoisuuden kasvaimessa. Koska retikuloendoteliaalijärjestelmän sisäänotto on vähentynyt, lääke pysyy verenkierrossa paljon pidempään. Tämä näyttää olevan erityisen totta glioblastoomassa, jossa se pyrkii kerääntymään merkittävänä pitoisuutena lisääntyneen neovaskularisoitumisen vuoksi. Tämä on osoitettu kokeellisissa olosuhteissa sekä klinikalla. Mielenkiintoista on, että sen muuttuneiden farmakokineettisten ominaisuuksien vuoksi sillä on myös vähentynyt toksisuusprofiili. Doksorubisiinin liposomaalinen formulaatio aiheuttaa vähemmän myelosuppressiota, pahoinvointia, oksentelua ja hiustenlähtöä kuin tavallinen doksorubisiini. Myös kardiotoksisuus vähenee.

Kuitenkin, vaikka lääkettä kertyy enemmän kasvainsoluihin, sen BBB:n tunkeutumisnopeus IV-infuusiona annettuna pysyy rajoittavana tekijänä. Itse asiassa se on liian alhainen tuottamaan merkittävää pitoisuuden kertymistä kasvainkohtaan terapeuttisen hyödyn tuottamiseksi.

Etoposidifosfaatti (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) on etoposidin vesiliukoinen aihiolääke, joka muuttuu nopeasti ja täydellisesti emoyhdisteeksi suonensisäisen annostelun jälkeen. Joko etoposidin tai etoposidifosfaatin farmakokineettinen profiili on identtinen. Toksisuus ja kliininen aktiivisuus ovat myös samat. Koska etoposidifosfaatti on vesiliukoista, voidaan valmistaa jopa 20 mg/ml liuoksia. Suurina annoksina se voidaan kuitenkin antaa vain 5 minuutin boluksena, pieninä määrinä ja jatkuvana infuusiona. Lisäksi sitä ei ole formuloitu polyetyleeniglykolin, polysorbaatti 80:n (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) ja etanolin kanssa, eikä se aiheuta asidoosia, kun sitä annetaan suurina annoksina. Helpommin käytettävä etoposidifosfaatti edustaa parannettua etoposidin formulaatiota.

Perinteisesti etoposidi on laimennettava ennen käyttöä natriumkloridi- (0,9 % w/v) tai glukoosiliuoksella (5 % w/v) pitoisuuteen 0,2 mg/ml (eli 1 ml konsentraattia 100 ml:ssa vehikkeliä). 0,4 mg/ml (eli 2 ml konsentraattia 100 ml:ssa vehikkeliä). Ilmeisesti tätä ei voida ottaa huomioon IA:n hallinnossa, koska annettava määrä olisi liian suuri. Tästä syystä etoposidifosfaatin käyttö, jolle voidaan valmistaa 100-kertainen konsentraatio, joka on saatavilla IA:n antamista varten: 200 cm3.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU - Tämä kliininen tutkimus on avoin satunnaistettu vaiheen II tutkimus, jossa karboplatiinin (400 mg/m2) valtimoidensisäistä antoa yhdistettynä Caelyxiin (30 mg/m2) verrataan karboplatiinin (400 mg/m2) valtimoon. yhdistettynä etoposidifosfaatin (400 mg/m2) kanssa. Potilaat, jotka eivät ole läpäisseet tavanomaista ensimmäistä hoitolinjaa (Stupp-protokolla) ja joilla on diagnosoitu toistuva GBM, jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta toisen linjan hoitoparadigmasta käyttämällä lohkosatunnaistusmenetelmää. Jokaiselle värvätylle potilaalle tehdään maksimaalinen resektio ennen hoidon aloittamista. Hoitojaksoja annetaan kuukausittain, kunnes eteneminen havaitaan magneettikuvauksessa (MRI) tai kunnes yhteensä 12 sykliä on suoritettu. Kohorttiin lasketaan 120 potilasta, jotka jaetaan kahteen 60 potilaan ryhmään, jotka saavat jompaakumpaa kahdesta kemoterapeuttisesta yhdistelmästä. Se, kumpi näistä kahdesta yhdistelmästä on paras, jää selvitettäväksi. Tästä syystä tietoja viimeisimmästä julkaistusta kliinisestä tutkimuksestamme ja laitoksessamme intravaltimonsisäisellä karboplatiinilla hoidetuista potilaista käytetään vertailuarvoina lähtötason vertailuissa (11 kuukauden käyttöikä ja 5 kuukauden PFS tutkimukseen osallistumisesta).

TAVOITTEET - Käyttämällä karboplatiinia yhdessä Caelyxin tai etoposidifosfaatin kanssa IA-infuusion yhteydessä aiomme toimittaa optimaalisesti karboplatiinipohjaisia ​​kemoterapiayhdistelmiä aivoihin BBB:n ulkopuolelle ja tarkemmin kasvainsoluihin.

HYPOTEESIT - Ennustamme, että potilailla, joita hoidetaan jommallakummalla yhdistelmällä, tämä johtaa parantuneeseen kasvainvasteeseen ja kontrolliasteeseen, millä on minimaalinen vaikutus elämänlaatuun. Alustavat kliiniset tietomme näyttävät tukevan tätä hypoteesia.