Intraarteriellt karboplatin + Caelyx jämfört med intraarteriellt karboplatin + etoposidfosfat för progredierande glioblastom

BAKGRUND - Glioblastom (GBM) är den vanligaste och mest aggressiva primära hjärntumören hos vuxna. Standardbehandlingen för dessa tumörer har maximerad kirurgi följt av strålning med samtidig och adjuvans temozolomid. Den totala överlevnaden (OS) och den progressionsfria överlevnaden (PFS) som observerats på kliniken med detta paradigm är endast 14,6 respektive 6, 9 månader. En av utmaningarna vid behandlingen av denna neoplasm härrör från den svåra tumörheterogeniteten som översätts till oförutsägbart behandlingssvar. Som ett resultat återfaller nydiagnostiserade tumörer oundvikligen efter den vanliga förstahandsbehandlingen, som kallas Stupp-protokollet som kombinerar strålbehandling och oral temozolomid. När återfall inträffar, om patientens funktionella status är adekvat, kommer detta att kräva andra terapeutiska strategier. Intressant nog har resultaten som erhållits i de flesta studier i denna miljö varit så marginella att det bokstavligen inte finns någon erkänd optimal andra och tredje behandlingslinje. Visserligen är tillgången till aktiva terapier kraftigt begränsad av närvaron av blod-hjärnbarriären (BBB), som kraftigt minskar cytostatikaintaget till CNS.

När man inser omfattningen av det vaskulära nätverk som försörjer hjärnan, verkar det uppenbart att en global leveransstrategi via detta vaskulära nätverk som en leveranskorridor är trovärdig och legitim. Vikten av detta kärlsystem har redan beskrivits i detalj av Bradbury; författaren hävdar att hela nätverket täcker en yta på 12 m2/g cerebralt parenkym. För att förstå omfattningen av den cerebrala vaskulariseringen på ett mer prosaiskt sätt, låt oss bara tänka på att hjärnan tar emot cirka 20% av den totala systemiska cirkulationen även om den väger mindre än 3% av den totala kroppsvikten.

Tillgången till en patients cerebrala vaskulära nätverk är tekniskt lätt och utförs faktiskt upprepade gånger på kliniken regelbundet. Via en enkel punktering för att komma åt lårbensartären kan en kateter införas och navigeras intraarteriellt för att nå en av de fyra stora cerebrala artärerna. Väl i målkärlet kan ett terapeutiskt medel administreras via katetern, som senare dras tillbaka vid slutet av proceduren. CIAC tillåter konstruktionen av ett regionalt kemoterapeutiskt distributionsparadigm inom det område som bevattnas av målkärlet.

En ökning av den lokala plasmatoppkoncentrationen av läkemedlet ger en signifikant förbättrad AUC (koncentration av läkemedel enligt tiden) genom den första passage-effekten. Detta leder följaktligen till en ökad lokal exponering av målvävnaden för det terapeutiska medlet. Intressant nog, som vårt labb som visas, åtföljs det också av en minskad systemisk läkemedelsdistribution, vilket minskar systemisk toxicitet och potentiella biverkningar. Följaktligen ökas den terapeutiska koncentrationen vid de riktade tumörcellerna med en 3,5 till 5-faldig faktor. Denna procedur utförs i den angiografiska sviten under lokalbedövning och varar vanligtvis cirka 45 minuter.

IA-förfarandet är ett mycket säkert förfarande. Denna procedur har faktiskt använts på vår institution i över 15 år med olika kemoterapeutiska medel och har därför exakt statistik om risker och komplikationer. Faktum är att 722 olika patienter har behandlats och lagt till upp till 3600 procedurer och har sammanställt följande händelser. Under MRT som följde IA-infusionen identifierades 66 komplikationer (1,84 %), varav 27 var associerade med symtom (0,75 %). Under infusionen inträffade 39 episoder av anfall (1,08 %), som alla framgångsrikt kontrollerades med medicin mot anfall. Dessutom inträffade en signifikant minskning av antalet vita, röda eller trombocyter hos 52 patienter under behandlingsfasen (7,2%). Denna studie kommer att undersöka effektiviteten av att använda kombinerade kemoterapeutiska medel som beskrivs ovan. Vårt team använder för närvarande intraarteriell (IA) infusion för att lindra effekterna av BBB. Denna leveransstrategi visade sig vara väl tolererad, utlöste mycket få obehag och biverkningar och förbättrade avsevärt överlevnaden. Så mycket att det numera anses vara en standardvård för återfallande tumörer på vår institution.

Liksom cisplatin är karboplatin en molekyl gjord av en platinaatom omgiven i ett plan av två ammoniakgrupper och två andra ligander i cis-positionen. Till skillnad från kloridatomerna som finns i cisplatin är liganderna i karboplatin esterfunktionella grupper som bildar en ringstruktur. Som sådan är karboplatin mer stabilt, orsakar mindre kräkningar och är mindre neurotoxiskt, mindre ototoxiskt och mindre nefrotoxiskt. Karboplatins exakta verkningsmekanism är fortfarande oklart. Det är dock välkänt att karboplatin aktiveras inuti cellen till reaktiva platinaarter. Dessa reaktiva komplex reagerar med DNA-baser för att skapa inter- och intrasträng-tvärbindningar som förhindrar celldelning genom att hindra DNA-syntes.

På vår institution är karboplatin det primära kemoterapeutiska medlet för IA-infusioner och ger positiva tumörsvar hos 70 % av patienterna under en median-PFS på 5 månader. Även om det är intressant, finns det uppenbarligen utrymme för förbättringar i vården av dessa patienter. Därav det nuvarande förslaget.

För patienter där karboplatin misslyckas, väljs andra kemoterapeutika godtyckligt från en lista över tillgängliga medel för IA-infusion. Som sådan har vårt team framgångsrikt behandlat återfallande GBM-patienter med IA-leverans av metotrexat, melfalan, etoposidfosfat eller Caelyx (liposomal doxorubicin). Kärnan i denna studie, karboplatin, som kommer att kombineras med antingen ett av två medel som befunnits vara idealiskt lämpade i denna miljö: Caelyx (liposomal doxorubicin) eller etoposidfosfat.

Doxorubicin är ett antracyklin, ett antineoplastiskt antibiotikum utvecklat från Streptomyces peucetius subsp. Cassius. Det är ett mycket potent antitumörmedel och anses vara ett av de mest aktiva antineoplastiska läkemedlen som utvecklats hittills. Dess effekt produceras via olika mekanismer: DNA-bindning och tvärbindning, interferens med DNA-strängseparation, hämning av RNA-polymeras, hämning av topoisomeras II, bildning av fria radikaler och membranperoxidation har alla föreslagits.

In vitro-studier på maligna gliacellinjer har visat att doxorubicin inducerar ett stopp i celltillväxten inom 24 timmar och resulterar i apoptos inom 48 timmar. Det har identifierats som ett av de mest potenta kemoterapeutiska läkemedlen mot maligna gliomcellinjer in vitro. In vivo begränsas dock användningen av doxorubicin av dess oförmåga att passera BBB.

Doxorubicin distribueras snabbt i kroppsvävnaderna och binder till plasmaprotein och cellmembran. Den kliniska tillämpningen av detta medel är tyvärr begränsad av dess dosrelaterade biverkningar såsom kardiotoxicitet och myleotoxicitet.

Caelyx är ett klorhydrat av doxorubicin inkapslat i en pegylerad liposom. Den liposomala formuleringen av doxorubicin (Caelyx) uppvisar en förändrad farmakokinetisk profil som gynnar användningen av denna läkemedelsformulering vid hjärntumörbehandling. Det har en längre terminal halveringstid än fritt doxorubicin och når högre koncentration i tumören. På grund av ett minskat upptag av retikuloendotelsystemet förblir läkemedlet i cirkulationen mycket längre. Detta tycks vara särskilt sant vid glioblastom, där det tenderar att ackumuleras i signifikant koncentration på grund av ökningen av neovaskularisering. Detta har visats i experimentella miljöer, såväl som på kliniken. Intressant nog, på grund av dess förändrade farmakokinetiska egenskaper, uppvisar den också en reducerad toxicitetsprofil. Den liposomala formuleringen av doxorubicin orsakar mindre myelosuppression, illamående, kräkningar och alopeci än standard doxorubicin. Kardiotoxiciteten minskar också.

Men även med den större ackumuleringen av läkemedlet i tumörcellerna förblir dess hastighet av BBB-penetration när det administreras via IV-infusion en begränsande faktor. Det är faktiskt för lågt för att ge en signifikant koncentrationsackumulering inom tumörstället för att ge en terapeutisk fördel.

Etoposidfosfat (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) är en vattenlöslig prodrug av etoposid som snabbt och fullständigt omvandlas till moderföreningen efter intravenös dosering. Den farmakokinetiska profilen för antingen etoposid eller etoposid fosfat är identisk. Toxicitet och klinisk aktivitet är också desamma. Eftersom etoposidfosfat är vattenlösligt kan lösningar på upp till 20 mg/ml framställas. Men i höga doser kan det endast ges som en 5 minuters bolus, i små volymer och som en kontinuerlig infusion. Dessutom är det inte formulerat med polyetylenglykol, polysorbat 80 (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) och etanol, och orsakar inte acidos när det ges i höga doser. Det enklare att använda etoposidfosfatet representerar en förbättrad formulering av etoposid.

Klassiskt sett måste etoposid spädas före användning med natriumkloridlösningar (0,9 % vikt/volym) eller glukos (5 % vikt/volym) till en koncentration av 0,2 mg/ml (dvs. 1 ml koncentrat i 100 ml vehikel) uppåt till 0,4 mg/ml (dvs 2 ml koncentrat i 100 ml vehikel). Uppenbarligen kan detta inte övervägas i en miljö med IA-administration, eftersom den administrerade volymen skulle vara överdriven. Följaktligen är användningen av etoposidfosfat, för vilken 100-faldigt ökad koncentration kan framställas i en volym tillgänglig för en IA-administrering: 200 cc.

STUDIEDESIGN - Denna kliniska prövning kommer att vara en öppen randomiserad fas II-studie där intraarteriell administrering av karboplatin (400 mg/m2) kombinerat med Caelyx (30 mg/m2) kommer att jämföras med intraarteriell administrering av karboplatin (400 mg/m2) kombinerat med etoposidfosfat (400 mg/m2). Patienter som har misslyckats med den vanliga första behandlingslinjen (Stupp-protokollet) och som diagnostiseras med återkommande GBM kommer att fördelas slumpmässigt till ett av de två andra linjens behandlingsparadigmen med hjälp av blockrandomiseringsmetoden. Varje rekryterad patient kommer att genomgå maximal resektion innan behandlingen påbörjas. Behandlingscykler kommer att administreras på månadsbasis tills en progression identifieras på magnetisk resonanstomografi (MRI) eller tills totalt 12 cykler har slutförts. Kohorten kommer att räkna 120 patienter som kommer att delas in i två grupper om 60 patienter som får en av de två kemoterapeutiska kombinationerna. Vilken av de två kombinationerna som är bäst återstår att avgöra. Av den anledningen kommer data från vår senast publicerade kliniska prövning och patienter som behandlats med intraarteriellt karboplatin vid vår institution att användas som riktmärken för jämförelser med baslinje (OS på 11 månader och PFS på 5 månader från studiestart).

SYFTE - Genom att använda karboplatin i kombination med Caelyx eller etoposidfosfat i samband med en IA-infusion, är vår avsikt att optimalt leverera karboplatinbaserade kemoterapikombinationer till hjärnan bortom BBB, och mer specifikt till tumörcellerna.

HYPOTES - Hos patienter som behandlas med endera kombinationen är vår förutsägelse att detta kommer att leda till ett förbättrat tumörsvar och kontrollfrekvens, med minimal påverkan på livskvaliteten. Våra preliminära kliniska data verkar stödja denna hypotes.