Intraarteriel carboplatin + Caelyx sammenlignet med intraarteriel carboplatin + etoposid fosfat til fremskridt glioblastom

BAGGRUND - Glioblastom (GBM) er den mest almindelige og aggressive primære hjernetumor hos voksne. Standard førstelinjebehandlingen af ​​disse tumorer omfatter maksimeret kirurgi efterfulgt af stråling med samtidig og adjuverende temozolomid. Den samlede overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) observeret i klinikken med dette paradigme er kun henholdsvis 14,6 og 6, 9 måneder. En af udfordringerne i behandlingen af ​​denne neoplasma stammer fra den alvorlige tumorheterogenitet, som udmønter sig i uforudsigelig behandlingsrespons. Som følge heraf får nydiagnosticerede tumorer uundgåeligt tilbagefald efter standard førstelinjebehandlingen, som kaldes Stupp-protokollen, som kombinerer strålebehandling og oral temozolomid. Når recidiv opstår, og hvis patientens funktionelle status er tilstrækkelig, vil dette kræve andre terapeutiske strategier. Interessant nok har resultater opnået i de fleste undersøgelser i denne indstilling været så marginale, at der bogstaveligt talt ikke er nogen anerkendt optimal anden og tredje behandlingslinje. Ganske vist er adgangen til aktive terapier stærkt begrænset af tilstedeværelsen af ​​blod-hjerne-barrieren (BBB), som i alvorlig grad reducerer kemoterapiens indgang til CNS.

Når man indser omfanget af det vaskulære netværk, der forsyner hjernen, forekommer det indlysende, at en global leveringsstrategi via dette vaskulære netværk som en leveringskorridor er troværdig og legitim. Betydningen af ​​dette vaskulære system er allerede blevet detaljeret beskrevet af Bradbury; forfatteren hævder, at hele netværket dækker et areal på 12 m2/g cerebralt parenkym. For at forstå omfanget af den cerebrale vaskularisering på en mere prosaisk måde, lad os blot overveje, at hjernen modtager omkring 20% ​​af den totale systemiske cirkulation, selvom den vejer mindre end 3% af den samlede kropsvægt.

Adgangen til en patients cerebrale vaskulære netværk er teknisk let og udføres faktisk gentagne gange i klinikken på regelmæssig basis. Via en simpel punktering for at få adgang til femoralisarterien kan et kateter indføres og navigeres intraarterielt for at nå en af ​​de fire store cerebrale arterier. Når det først er i målkarret, kan et terapeutisk middel administreres via kateteret, som senere trækkes tilbage ved afslutningen af ​​proceduren. CIAC'en tillader konstruktionen af ​​et regionalt kemoterapeutisk distributionsparadigme inden for det område, der skylles af det målrettede kar.

En stigning i den lokale plasmaspidskoncentration af lægemidlet giver en signifikant forbedret AUC (koncentration af lægemiddel i henhold til tiden) gennem den første passage-effekt. Dette udmønter sig følgelig i en øget lokal eksponering af målvævet for det terapeutiske middel. Interessant nok, som vores laboratorium som vist, er det også ledsaget af en nedsat systemisk lægemiddeldistribution, hvilket reducerer systemisk toksicitet og potentielle bivirkninger. Som følge heraf øges den terapeutiske koncentration ved de målrettede tumorceller med en 3,5 til 5 gange faktor. Denne procedure udføres i den angiografiske suite under lokalbedøvelse og varer typisk omkring 45 minutter.

IA-proceduren er en meget sikker procedure. Faktisk er denne procedure blevet brugt på vores institution i over 15 år ved hjælp af forskellige kemoterapeutiske midler og har således præcise statistikker over risici og komplikationer. Faktisk er 722 forskellige patienter blevet behandlet, hvilket tilføjer op til 3600 procedurer og har samlet følgende hændelser. Under MR-scanningen, der fulgte efter IA-infusionen, blev 66 komplikationer identificeret (1,84 %), hvoraf 27 var forbundet med symptomer (0,75 %). Under infusionen forekom 39 episoder med anfald (1,08 %), som alle blev kontrolleret med succes med anti-anfaldsmedicin. Desuden forekom en signifikant reduktion i antallet af hvide, røde eller blodplader hos 52 patienter i behandlingsfasen (7,2%). Denne undersøgelse vil undersøge effektiviteten af ​​at bruge kombinerede kemoterapeutiske midler beskrevet ovenfor. Vores team bruger i øjeblikket intraarteriel (IA) infusion for at lindre virkningerne af BBB. Denne leveringsstrategi viste sig at være veltolereret, udløste meget få gener og bivirkninger og signifikant forbedret overlevelse. Så meget, at det i dag betragtes som en standard for behandling af recidiverende tumorer i vores institution.

Ligesom cisplatin er carboplatin et molekyle lavet af et platinatom omgivet i et plan af to ammoniakgrupper og to andre ligander i cis-positionen. I modsætning til de chloridatomer, der findes i cisplatin, er liganderne i carboplatin esterfunktionelle grupper, der danner en ringstruktur. Som sådan er carboplatin mere stabilt, forårsager mindre opkastning og er mindre neurotoksisk, mindre ototoksisk og mindre nefrotoksisk. Carboplatins nøjagtige virkningsmekanisme er stadig uklar. Det er dog velkendt, at carboplatin aktiveres inde i cellen til reaktive platinarter. Disse reaktive komplekser reagerer med DNA-baser for at skabe inter- og intrastreng-tværbindinger, som forhindrer celledeling ved at hindre DNA-syntese.

På vores institution er carboplatin det primære kemoterapeutiske middel til IA-infusioner og giver positive tumorresponser hos 70 % af patienterne i en median PFS på 5 måneder. Selvom det er interessant, er der naturligvis plads til forbedringer i behandlingen af ​​disse patienter. Derfor det nuværende forslag.

For patienter, hvor carboplatin svigter, vælges andre kemoterapeutika vilkårligt fra en liste over tilgængelige midler til IA-infusion. Som sådan har vores team med succes behandlet recidiverende GBM-patienter med IA-levering af methotrexat, melphalan, etoposidphosphat eller Caelyx (liposomal doxorubicin). Kernen i denne undersøgelse, carboplatin, som vil blive kombineret med enten et af to midler, der er fundet at være ideelt egnet i denne indstilling: Caelyx (liposomal doxorubicin) eller etoposidphosphat.

Doxorubicin er et antracyklin, et antineoplastisk antibiotikum udviklet fra Streptomyces peucetius subsp. Cassius. Det er et meget potent antitumormiddel og betragtes som et af de mest aktive antineoplastiske lægemidler udviklet til dato. Dets virkning frembringes via forskellige mekanismer: DNA-binding og tværbinding, interferens med DNA-strengseparation, inhibering af RNA-polymerase, inhibering af topoisomerase II, dannelse af frie radikaler og membranperoxidation er alle blevet foreslået.

In vitro undersøgelser i maligne gliacellelinjer har vist, at doxorubicin inducerer et stop i cellevækst inden for 24 timer og resulterer i apoptose inden for 48 timer. Det er blevet identificeret som et af de mest potente kemoterapeutiske lægemidler mod maligne gliomcellelinjer in vitro. Imidlertid er brugen af ​​doxorubicin in vivo begrænset af dens manglende evne til at krydse BBB.

Doxorubicin distribueres hurtigt i kroppens væv og binder til plasmaprotein og cellemembraner. Den kliniske anvendelse af dette middel er desværre begrænset af dets dosisrelaterede bivirkninger såsom kardiotoksicitet og myleotoksicitet.

Caelyx er et klorhydrat af doxorubicin indkapslet i et pegyleret liposom. Den liposomale formulering af doxorubicin (Caelyx) udviser en ændret farmakokinetisk profil, der favoriserer brugen af ​​denne lægemiddelformulering i hjernetumorbehandling. Det har en længere terminal halveringstid end frit doxorubicin og når større koncentration i tumoren. På grund af en nedsat optagelse af retikuloendotelsystemet forbliver lægemidlet i cirkulation meget længere. Dette synes især at være tilfældet ved glioblastom, hvor det har tendens til at akkumulere i betydelig koncentration på grund af stigningen i neovaskularisering. Dette er blevet vist i eksperimentelle omgivelser, såvel som i klinikken. Interessant nok har det på grund af dets ændrede farmakokinetiske egenskaber også en reduceret toksicitetsprofil. Den liposomale formulering af doxorubicin forårsager mindre myelosuppression, kvalme, opkastning og alopeci end standard doxorubicin. Kardiotoksiciteten er også reduceret.

Men selv med den større akkumulering af lægemidlet i tumorcellerne, forbliver dets hastighed for BBB-penetration, når det administreres via IV-infusion, en begrænsende faktor. Faktisk er den for lav til at give en signifikant koncentrationsophobning i tumorstedet til at frembringe en terapeutisk fordel.

Etoposidphosphat (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) er et vandopløseligt prodrug af etoposid, der hurtigt og fuldstændigt omdannes til moderforbindelsen efter intravenøs dosering. Den farmakokinetiske profil af enten etoposid eller etoposid fosfat er identisk. Toksicitet og klinisk aktivitet er også den samme. Da etoposidphosphat er vandopløseligt, kan der fremstilles opløsninger på op til 20 mg/ml. I høje doser kan det dog kun gives som en 5-minutters bolus, i små mængder og som en kontinuerlig infusion. Desuden er det ikke formuleret med polyethylenglycol, polysorbat 80 (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) og ethanol og forårsager ikke acidose, når det gives i høje doser. Det lettere at bruge etoposidphosphat repræsenterer en forbedret formulering af etoposid.

Klassisk skal etoposid fortyndes før brug med natriumchlorid (0,9 % w/v) eller glucose (5 % w/v) opløsninger til en koncentration på 0,2 mg/ml (dvs. 1 ml koncentrat i 100 ml vehikel) op. til 0,4 mg/ml (dvs. 2 ml koncentrat i 100 ml vehikel). Dette kan åbenbart ikke overvejes i en sammenhæng med IA-administration, da den administrerede mængde ville være for stor. Derfor er anvendelsen af ​​etoposidphosphat, for hvilken 100 gange øget koncentration kan fremstilles i et volumen, der er tilgængeligt for en IA-administration: 200 cc.

STUDIEDESIGN - Dette kliniske forsøg vil være et åbent randomiseret fase II studie, hvor intraarteriel administration af carboplatin (400 mg/m2) kombineret med Caelyx (30 mg/m2) vil blive sammenlignet med intraarteriel administration af carboplatin (400 mg/m2) kombineret med etoposidphosphat (400 mg/m2). Patienter, der har svigtet den første standardbehandlingslinje (Stupp-protokollen), og som er diagnosticeret med recidiverende GBM, vil blive tilfældigt fordelt til et af de to andenlinjes behandlingsparadigmer ved brug af blokrandomiseringsmetoden. Hver rekrutteret patient vil gennemgå maksimal resektion, før behandlingen påbegyndes. Behandlingscyklusser vil blive administreret på månedsbasis, indtil en progression er identificeret på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-scanning, eller indtil i alt 12 cyklusser er afsluttet. Kohorten vil tælle 120 patienter, der vil blive opdelt i to grupper på 60 patienter, der modtager en af ​​de to kemoterapeutiske kombinationer. Hvilken af ​​de to kombinationer, der vil være bedst, er endnu ikke afgjort. Af den grund vil data fra vores seneste offentliggjorte kliniske forsøg og patienter behandlet med intraarteriel carboplatin på vores institution blive brugt som benchmarks for baseline sammenligninger (OS på 11 måneder og PFS på 5 måneder fra studiestart).

MÅL - Ved at bruge carboplatin i kombination med Caelyx eller etoposid fosfat i forbindelse med en IA-infusion er vores hensigt at levere carboplatin-baserede kemoterapikombinationer optimalt til hjernen ud over BBB, og mere specifikt til tumorcellerne.

HYPOTESER - Hos patienter, der behandles med begge kombinationer, er vores forudsigelse, at dette vil føre til en forbedret tumorrespons og kontrolrate, med minimal indvirkning på livskvaliteten. Vores foreløbige kliniske data synes at understøtte denne hypotese.