Внутриартериальное введение карбоплатина + Caelyx по сравнению с внутриартериальным введением карбоплатина + этопозида фосфат при прогрессирующей глиобластоме

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ: Глиобластома (ГБМ) является наиболее распространенной и агрессивной первичной опухолью головного мозга у взрослых. Стандартное лечение первой линии этих опухолей включает хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией с сопутствующим и адъювантным темозоломидом. Общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП), наблюдаемые в клинике при данной парадигме, составляют всего 14,6 и 6,9 мес соответственно. Одна из проблем лечения этого новообразования связана с серьезной гетерогенностью опухоли, что приводит к непредсказуемому ответу на лечение. В результате вновь диагностированные опухоли неизбежно рецидивируют после стандартного лечения первой линии, которое называется протоколом Ступпа и сочетает в себе лучевую терапию и пероральный темозоломид. При возникновении рецидива, если функциональный статус пациента является адекватным, это потребует применения других терапевтических стратегий. Интересно, что результаты, полученные в большинстве исследований в этих условиях, были настолько незначительными, что буквально не существует признанных оптимальных второй и третьей линии лечения. Следует признать, что доступ к активной терапии сильно ограничен наличием гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который резко снижает поступление химиопрепаратов в ЦНС.

Когда осознаешь обширность сосудистой сети, снабжающей мозг, становится очевидным, что глобальная стратегия доставки через эту сосудистую сеть как коридор доставки заслуживает доверия и законна. Важность этой сосудистой системы уже подробно описал Брэдбери; автор утверждает, что вся сеть занимает площадь 12 м2/г паренхимы головного мозга. Чтобы более прозаично понять обширность васкуляризации головного мозга, давайте просто учтем, что мозг получает около 20% общего системного кровообращения, хотя его вес составляет менее 3% от общей массы тела.

Доступ к сосудистой сети головного мозга пациента технически прост и фактически неоднократно осуществляется в клинике на регулярной основе. С помощью простой пункции для доступа к бедренной артерии можно ввести катетер и провести его внутриартериально, чтобы достичь одной из четырех основных мозговых артерий. Попав в целевой сосуд, терапевтический агент можно ввести через катетер, который позже удаляется по завершении процедуры. CIAC позволяет построить региональную парадигму распределения химиотерапевтических препаратов в пределах области, орошаемой целевым сосудом.

Увеличение локальной пиковой концентрации препарата в плазме приводит к значительному улучшению AUC (концентрация препарата в зависимости от времени) за счет эффекта первого прохождения. Следовательно, это приводит к усилению местного воздействия терапевтического агента на ткань-мишень. Интересно, что, как показала наша лаборатория, это также сопровождается снижением системного распределения лекарства, что снижает системную токсичность и потенциальные побочные эффекты. Следовательно, терапевтическая концентрация в целевых опухолевых клетках увеличивается в 3,5–5 раз. Эта процедура выполняется в ангиографическом кабинете под местной анестезией и обычно длится около 45 минут.

Процедура IA является очень безопасной процедурой. Действительно, эта процедура используется в нашем учреждении более 15 лет с использованием различных химиотерапевтических средств и, таким образом, имеет точную статистику рисков и осложнений. Действительно, было пролечено 722 различных пациента, в общей сложности 3600 процедур, и были собраны следующие события. При проведении МРТ после инфузии ИА выявлено 66 осложнений (1,84%), из них 27 были связаны с симптомами (0,75%). Во время инфузии произошло 39 эпизодов судорог (1,08%), все из которых были успешно купированы противосудорожными препаратами. Более того, значительное снижение количества лейкоцитов, красных или тромбоцитов произошло у 52 пациентов на этапе лечения (7,2%). В этом исследовании будет изучена эффективность использования комбинированных химиотерапевтических агентов, описанных выше. Наша команда в настоящее время использует внутриартериальную (IA) инфузию для облегчения последствий ГЭБ. Было показано, что эта стратегия доставки хорошо переносится, вызывает очень мало дискомфорта и побочных эффектов и значительно улучшает выживаемость. Настолько, что в настоящее время это считается стандартом лечения рецидивирующих опухолей в нашем учреждении.

Как и цисплатин, карбоплатин представляет собой молекулу, состоящую из атома платины, окруженного в плоскости двумя аммиачными группами и двумя другими лигандами в цис-положении. В отличие от атомов хлорида, обнаруженных в цисплатине, лиганды в карбоплатине представляют собой эфирные функциональные группы, образующие кольцевую структуру. Таким образом, карбоплатин более стабилен, меньше вызывает рвоту и менее нейротоксичен, менее ототоксичен и менее нефротоксичен. Точный механизм действия карбоплатина остается неясным. Однако хорошо известно, что карбоплатин активируется внутри клетки с образованием реактивных форм платины. Эти реактивные комплексы реагируют с основаниями ДНК, создавая меж- и внутрицепочечные поперечные связи, которые предотвращают деление клеток, препятствуя синтезу ДНК.

В нашем учреждении карбоплатин является основным химиотерапевтическим средством для внутривенных инфузий и дает положительные реакции опухоли у 70% пациентов при медиане ВБП, равной 5 месяцам. Хотя это интересно, очевидно, что в уходе за этими пациентами есть возможности для улучшения. Отсюда и нынешнее предложение.

Для пациентов, у которых карбоплатин неэффективен, другие химиотерапевтические препараты выбираются произвольно из списка агентов, доступных для IA-инфузии. Таким образом, наша команда успешно лечила пациентов с рецидивирующим ГБМ с помощью внутривенной доставки метотрексата, мелфалана, этопозида фосфата или Caelyx (липосомальный доксорубицин). В основе настоящего исследования лежит карбоплатин, который будет сочетаться с одним из двух агентов, которые идеально подходят в данной ситуации: Caelyx (липосомальный доксорубицин) или этопозида фосфат.

Доксорубицин представляет собой антрациклин, противоопухолевый антибиотик, полученный из Streptomyces peucetius subsp. Кассий. Это очень мощное противоопухолевое средство, которое считается одним из наиболее активных противоопухолевых препаратов, разработанных на сегодняшний день. Его эффект осуществляется через различные механизмы: связывание и сшивание ДНК, вмешательство в разделение цепей ДНК, ингибирование РНК-полимеразы, ингибирование топоизомеразы II, образование свободных радикалов и перекисное окисление мембран.

Исследования in vitro на линиях злокачественных глиальных клеток показали, что доксорубицин вызывает остановку роста клеток в течение 24 часов и приводит к апоптозу в течение 48 часов. Он был идентифицирован как один из наиболее мощных химиотерапевтических препаратов против клеточных линий злокачественной глиомы in vitro. Однако in vivo применение доксорубицина ограничено его неспособностью проникать через ГЭБ.

Доксорубицин быстро распределяется в тканях организма и связывается с белками плазмы и клеточными мембранами. К сожалению, клиническое применение этого препарата ограничено его дозозависимыми побочными эффектами, такими как кардиотоксичность и милеотоксичность.

Целикс представляет собой хлоргидрат доксорубицина, инкапсулированный в пегилированную липосому. Липосомальная форма доксорубицина (Целикс) демонстрирует измененный фармакокинетический профиль, благоприятствующий использованию этой лекарственной формы при лечении опухолей головного мозга. Он имеет более длительный период полувыведения, чем свободный доксорубицин, и достигает большей концентрации в опухоли. Из-за снижения поглощения ретикулоэндотелиальной системой препарат остается в кровообращении гораздо дольше. Это, по-видимому, особенно верно для глиобластомы, где он имеет тенденцию накапливаться в значительных концентрациях из-за увеличения неоваскуляризации. Это было показано как в экспериментальных условиях, так и в клинике. Интересно, что из-за измененных фармакокинетических свойств он также имеет сниженный профиль токсичности. Липосомальная форма доксорубицина вызывает меньшую миелосупрессию, тошноту, рвоту и алопецию, чем стандартный доксорубицин. Кардиотоксичность также снижается.

Однако даже при большем накоплении препарата в опухолевых клетках скорость проникновения ГЭБ при внутривенном введении остается ограничивающим фактором. Действительно, оно слишком низкое, чтобы обеспечить значительное накопление концентрации в месте опухоли и обеспечить терапевтический эффект.

Этопозидфосфат (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Принстон, Нью-Джерси) представляет собой водорастворимое пролекарство этопозида, которое быстро и полностью превращается в исходное соединение после внутривенного введения. Фармакокинетический профиль этопозида или этопозида фосфата идентичен. Токсичность и клиническая активность также одинаковы. Поскольку этопозида фосфат растворим в воде, можно приготовить растворы с концентрацией до 20 мг/мл. Однако в высоких дозах его можно вводить только болюсно в течение 5 минут, в небольших объемах и в виде непрерывной инфузии. Кроме того, он не содержит полиэтиленгликоля, полисорбата 80 (Tween; ICI Americas, Уилмингтон, Делавэр) и этанола и не вызывает ацидоза при приеме в высоких дозах. Более простой в использовании этопозида фосфат представляет собой улучшенную форму этопозида.

Традиционно перед применением этопозид необходимо развести растворами хлорида натрия (0,9 % по массе) или глюкозы (5 % по массе) до концентрации 0,2 мг/мл (т. е. 1 мл концентрата на 100 мл носителя). до 0,4 мг/мл (т.е. 2 мл концентрата в 100 мл носителя). Очевидно, что это нельзя учитывать при введении ИА, поскольку вводимый объем будет чрезмерным. Отсюда целесообразность применения этопозида фосфата, для которого можно приготовить 100-кратно повышенную концентрацию, в доступном для внутривенного введения объеме: 200 мл.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ. Это клиническое исследование будет открытым рандомизированным исследованием фазы II, в котором внутриартериальное введение карбоплатина (400 мг/м2) в сочетании с Кэликсом (30 мг/м2) будет сравниваться с внутриартериальным введением карбоплатина (400 мг/м2). в сочетании с этопозида фосфатом (400 мг/м2). Пациенты, которым не удалось пройти стандартное лечение первой линии (протокол Штупп) и у которых диагностирован рецидив ГБМ, будут случайным образом распределены по одной из двух парадигм лечения второй линии с использованием метода блочной рандомизации. Перед началом лечения каждому набранному пациенту будет проведена максимальная резекция. Циклы лечения будут проводиться ежемесячно до тех пор, пока не будет выявлено прогрессирование на магнитно-резонансной томографии (МРТ) или до завершения в общей сложности 12 циклов. В когорту войдут 120 пациентов, которые будут разделены на две группы по 60 пациентов, получающих одну из двух химиотерапевтических комбинаций. Какая из двух комбинаций будет лучшей, еще предстоит определить. По этой причине данные нашего последнего опубликованного клинического исследования и пациентов, получавших внутриартериальное введение карбоплатина в нашем учреждении, будут использоваться в качестве ориентиров для сравнения исходных показателей (ОВ через 11 месяцев и ВБП через 5 месяцев с момента включения в исследование).

ЦЕЛЬ. Используя карбоплатин в сочетании с Caelyx или этопозида фосфатом в условиях внутримышечной инфузии, мы намерены оптимально доставить комбинации химиотерапии на основе карбоплатина в мозг за пределы ГЭБ, а точнее, в опухолевые клетки.

ГИПОТЕЗЫ. Наш прогноз заключается в том, что у пациентов, получающих любую комбинацию, это приведет к улучшению реакции опухоли и скорости контроля с минимальным влиянием на качество жизни. Наши предварительные клинические данные, похоже, подтверждают эту гипотезу.