Carboplatino intraarterial + Caelyx en comparación con carboplatino intraarterial + fosfato de etopósido para el glioblastoma progresivo

ANTECEDENTES - El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario más común y agresivo en adultos. El tratamiento estándar de primera línea para estos tumores incluye cirugía maximizada seguida de radiación con temozolomida concomitante y adyuvante. La supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) observadas en la clínica con este paradigma son sólo de 14,6 y 6,9 meses respectivamente. Uno de los desafíos en el tratamiento de esta neoplasia surge de la severa heterogeneidad tumoral que se traduce en una respuesta al tratamiento impredecible. Como resultado, los tumores recién diagnosticados inevitablemente recaen después del tratamiento estándar de primera línea, llamado protocolo Stupp, que combina radioterapia y temozolomida oral. Cuando ocurre una recurrencia, si el estado funcional del paciente es adecuado, esto requerirá otras estrategias terapéuticas. Curiosamente, los resultados obtenidos en la mayoría de los estudios en este contexto han sido tan marginales que literalmente no existe una segunda y tercera línea de tratamiento óptimas reconocidas. Es cierto que el acceso a terapias activas está muy limitado por la presencia de la barrera hematoencefálica (BHE), que reduce gravemente la entrada de la quimioterapia al SNC.

Cuando uno se da cuenta de la amplitud de la red vascular que irriga el cerebro, parece obvio que una estrategia global de entrega a través de esta red vascular como corredor de entrega es creíble y legítima. Bradbury ya ha detallado la importancia de este sistema vascular; el autor afirma que toda la red cubre un área de 12 m2/g de parénquima cerebral. Para comprender la extensión de la vascularización cerebral de una manera más prosaica, consideremos simplemente que el cerebro recibe alrededor del 20% de la circulación sistémica total, aunque pesa menos del 3% del peso corporal total.

El acceso a la red vascular cerebral de un paciente es técnicamente sencillo y, de hecho, se realiza repetidamente en la clínica de forma regular. Mediante una simple punción para acceder a la arteria femoral, se puede introducir un catéter y navegarlo intraarterialmente para llegar a una de las cuatro arterias cerebrales principales. Una vez en el vaso objetivo, se puede administrar un agente terapéutico a través del catéter, que luego se retira al finalizar el procedimiento. El CIAC permite la construcción de un paradigma de distribución quimioterapéutica regional dentro del área irrigada por el vaso objetivo.

Un aumento en la concentración máxima plasmática local del fármaco produce una AUC (concentración del fármaco según el tiempo) significativamente mejorada a través del efecto de primer paso. En consecuencia, esto se traduce en una mayor exposición local del tejido diana al agente terapéutico. Curiosamente, como muestra nuestro laboratorio, también va acompañado de una disminución de la distribución sistémica del fármaco, lo que reduce la toxicidad sistémica y los posibles efectos secundarios. En consecuencia, la concentración terapéutica en las células tumorales diana aumenta entre 3,5 y 5 veces. Este procedimiento se realiza en la sala de angiografía con anestesia local y suele durar unos 45 minutos.

El procedimiento IA es un procedimiento muy seguro. De hecho, este procedimiento se ha utilizado en nuestra institución durante más de 15 años utilizando diversos agentes quimioterapéuticos y, por lo tanto, contamos con estadísticas precisas sobre los riesgos y complicaciones. De hecho, se han tratado 722 pacientes diferentes, sumando 3600 procedimientos y se han recopilado los siguientes eventos. Durante la resonancia magnética posterior a la infusión IA se identificaron 66 complicaciones (1,84%), 27 de las cuales estuvieron asociadas a síntomas (0,75%). Durante la infusión se produjeron 39 episodios de convulsiones (1,08%), todos los cuales fueron controlados exitosamente con medicación anticonvulsivante. Además, se produjo una reducción significativa en el recuento de glóbulos blancos, rojos o plaquetas en 52 pacientes durante la fase de tratamiento (7,2%). Este estudio investigará la eficacia del uso de agentes quimioterapéuticos combinados descritos anteriormente. Actualmente nuestro equipo utiliza infusión intraarterial (IA) para aliviar los efectos de la BHE. Se demostró que esta estrategia de administración era bien tolerada, provocaba muy pocas molestias y efectos secundarios y mejoraba significativamente la supervivencia. Tanto es así, que hoy en día se considera un estándar de atención para tumores recidivantes en nuestra institución.

Al igual que el cisplatino, el carboplatino es una molécula formada por un átomo de platino rodeado en un plano por dos grupos de amoníaco y otros dos ligandos en posición cis. A diferencia de los átomos de cloruro que se encuentran en el cisplatino, los ligandos del carboplatino son grupos funcionales éster que forman una estructura de anillo. Como tal, el carboplatino es más estable, provoca menos vómitos y es menos neurotóxico, menos ototóxico y menos nefrotóxico. El mecanismo de acción exacto del carboplatino aún no está claro. Sin embargo, es bien sabido que el carboplatino se activa dentro de la célula formando especies reactivas de platino. Estos complejos reactivos reaccionan con las bases del ADN para crear enlaces cruzados entre cadenas e intracadenas que previenen la división celular al dificultar la síntesis de ADN.

En nuestra institución, el carboplatino es el principal agente quimioterapéutico para infusiones IA y produce respuestas tumorales positivas en el 70% de los pacientes para una mediana de SSP de 5 meses. Aunque interesante, obviamente hay margen de mejora en la atención de estos pacientes. De ahí la propuesta actual.

Para los pacientes en los que falla el carboplatino, se eligen arbitrariamente otros quimioterapéuticos de una lista de agentes disponibles para infusión IA. Como tal, nuestro equipo ha tratado con éxito a pacientes con GBM recidivante con administración IA de metotrexato, melfalán, fosfato de etopósido o Caelyx (doxorrubicina liposomal). En el centro del presente estudio está el carboplatino, que se combinará con uno de los dos agentes que resultan ideales en este contexto: Caelyx (doxorrubicina liposomal) o fosfato de etopósido.

La doxorrubicina es una antraciclina, un antibiótico antineoplásico desarrollado a partir de Streptomyces peucetius subsp. Casio. Es un agente antitumoral muy potente y se considera uno de los fármacos antineoplásicos más activos desarrollados hasta la fecha. Su efecto se produce a través de diferentes mecanismos: se ha sugerido la unión y entrecruzamiento del ADN, la interferencia con la separación de las cadenas de ADN, la inhibición de la ARN polimerasa, la inhibición de la topoisomerasa II, la formación de radicales libres y la peroxidación de membrana.

Los estudios in vitro en líneas celulares gliales malignas han demostrado que la doxorrubicina induce una parada en el crecimiento celular en 24 horas y produce apoptosis en 48 horas. Ha sido identificado como uno de los fármacos quimioterapéuticos más potentes contra líneas celulares de glioma maligno in vitro. Sin embargo, in vivo, el uso de doxorrubicina está limitado por su incapacidad para cruzar la BHE.

La doxorrubicina se distribuye rápidamente en los tejidos del cuerpo y se une a las proteínas plasmáticas y a las membranas celulares. Lamentablemente, la aplicación clínica de este agente está limitada por sus efectos secundarios relacionados con la dosis, como la cardiotoxicidad y la mielotoxicidad.

Caelyx es un clorhidrato de doxorrubicina encapsulado dentro de un liposoma pegilado. La formulación liposomal de doxorrubicina (Caelyx) exhibe un perfil farmacocinético alterado que favorece el uso de esta formulación de fármaco en el tratamiento de tumores cerebrales. Tiene una vida media terminal más larga que la doxorrubicina libre y alcanza una mayor concentración en el tumor. Debido a una menor absorción por el sistema reticuloendotelial, el fármaco permanece en circulación por mucho más tiempo. Esto parece ser especialmente cierto en el glioblastoma, donde tiende a acumularse en concentraciones significativas debido al aumento de la neovascularización. Esto se ha demostrado en entornos experimentales, así como en la clínica. Curiosamente, debido a sus propiedades farmacocinéticas alteradas, también presenta un perfil de toxicidad reducido. La formulación liposomal de doxorrubicina causa menos mielosupresión, náuseas, vómitos y alopecia que la doxorrubicina estándar. También se reduce la cardiotoxicidad.

Sin embargo, incluso con la mayor acumulación del fármaco en las células tumorales, su tasa de penetración en la BHE cuando se administra mediante infusión intravenosa sigue siendo un factor limitante. De hecho, es demasiado bajo para producir una acumulación de concentración significativa dentro del sitio del tumor para producir un beneficio terapéutico.

El fosfato de etopósido (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, Nueva Jersey) es un profármaco de etopósido soluble en agua que se convierte rápida y completamente en el compuesto original después de la dosificación intravenosa. El perfil farmacocinético del etopósido o del fosfato de etopósido es idéntico. La toxicidad y la actividad clínica también son las mismas. Dado que el fosfato de etopósido es soluble en agua, se pueden preparar soluciones de hasta 20 mg/ml. Sin embargo, en dosis altas, sólo se puede administrar en bolo de 5 minutos, en pequeños volúmenes y en infusión continua. Además, no está formulado con polietilenglicol, polisorbato 80 (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) ni etanol, y no causa acidosis cuando se administra en dosis altas. El fosfato de etopósido, más fácil de usar, representa una formulación mejorada de etopósido.

Clásicamente, el etopósido debe diluirse antes de su uso con soluciones de cloruro de sodio (0,9% p/v) o glucosa (5% p/v) hasta una concentración de 0,2 mg/ml (es decir, 1 ml de concentrado en 100 ml de vehículo) hasta a 0,4 mg/ml (es decir, 2 ml de concentrado en 100 ml de vehículo). Evidentemente esto no puede ser algo considerado en un contexto de administración de IA, ya que el volumen administrado sería excesivo. De ahí el uso de fosfato de etopósido, cuya concentración puede ser 100 veces mayor en un volumen accesible para una administración IA: 200 cc.

DISEÑO DEL ESTUDIO: este ensayo clínico será un estudio de fase II, aleatorizado, abierto, en el que se comparará la administración intraarterial de carboplatino (400 mg/m2) combinado con Caelyx (30 mg/m2) con la administración intraarterial de carboplatino (400 mg/m2). combinado con fosfato de etopósido (400 mg/m2). Los pacientes que no hayan logrado la primera línea de tratamiento estándar (protocolo Stupp) y que sean diagnosticados con GBM recurrente serán distribuidos aleatoriamente a uno de los dos paradigmas de tratamiento de segunda línea utilizando el método de aleatorización en bloques. Cada paciente reclutado se someterá a una resección máxima antes de comenzar los tratamientos. Los ciclos de tratamiento se administrarán mensualmente hasta que se identifique una progresión en la resonancia magnética (MRI) o hasta que se hayan completado un total de 12 ciclos. La cohorte contará con 120 pacientes que se dividirán en dos grupos de 60 pacientes que recibirán una de las dos combinaciones quimioterapéuticas. Queda por determinar cuál de las dos combinaciones será mejor. Por ese motivo, los datos de nuestro último ensayo clínico publicado y los pacientes tratados con carboplatino intraarterial en nuestra institución se utilizarán como puntos de referencia para las comparaciones iniciales (SG de 11 meses y SLP de 5 meses desde el inicio del estudio).

OBJETIVO: al utilizar carboplatino en combinación con Caelyx o fosfato de etopósido en el marco de una infusión IA, nuestra intención es administrar de manera óptima combinaciones de quimioterapia basadas en carboplatino al cerebro más allá de la BHE y, más específicamente, a las células tumorales.

HIPÓTESIS - En pacientes tratados con cualquiera de las combinaciones, nuestra predicción es que esto conducirá a una mejor respuesta tumoral y tasa de control, con un impacto mínimo en la calidad de vida. Nuestros datos clínicos preliminares parecen apoyar esta hipótesis.