Intraarterielles Carboplatin + Caelyx im Vergleich zu intraarteriellem Carboplatin + Etoposidphosphat bei fortschreitendem Glioblastom

HINTERGRUND – Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor bei Erwachsenen. Die standardmäßige Erstbehandlung dieser Tumoren besteht aus einer maximalen Operation, gefolgt von einer Bestrahlung mit begleitendem und adjuvantem Temozolomid. Das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), die in der Klinik mit diesem Paradigma beobachtet wurden, betragen nur 14,6 bzw. 6,9 Monate. Eine der Herausforderungen bei der Behandlung dieses Neoplasmas ergibt sich aus der starken Tumorheterogenität, die zu einem unvorhersehbaren Ansprechen auf die Behandlung führt. Infolgedessen kommt es bei neu diagnostizierten Tumoren nach der Standard-Erstlinienbehandlung, dem sogenannten Stupp-Protokoll, das Strahlentherapie und orales Temozolomid kombiniert, unweigerlich zu einem Rückfall. Wenn ein Rezidiv auftritt und der Funktionsstatus des Patienten angemessen ist, sind andere Therapiestrategien erforderlich. Interessanterweise waren die in den meisten Studien zu diesem Thema erzielten Ergebnisse so gering, dass es buchstäblich keine anerkannte optimale zweite und dritte Behandlungslinie gibt. Zugegebenermaßen ist der Zugang zu aktiven Therapien durch das Vorhandensein der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​stark eingeschränkt, was den Zugang der Chemotherapie zum ZNS erheblich verringert.

Wenn man sich die Ausdehnung des Gefäßnetzwerks vor Augen führt, das das Gehirn versorgt, erscheint es offensichtlich, dass eine globale Lieferstrategie über dieses Gefäßnetzwerk als Lieferkorridor glaubwürdig und legitim ist. Die Bedeutung dieses Gefäßsystems wurde bereits von Bradbury ausführlich dargelegt; Der Autor behauptet, dass das gesamte Netzwerk eine Fläche von 12 m2/g Hirnparenchym abdeckt. Um das Ausmaß der zerebralen Vaskularisierung etwas prosaischer zu verstehen, betrachten wir einfach, dass das Gehirn etwa 20 % des gesamten Körperkreislaufs erhält, obwohl es weniger als 3 % des gesamten Körpergewichts wiegt.

Der Zugang zum zerebralen Gefäßnetz eines Patienten ist technisch einfach und wird in der Klinik tatsächlich regelmäßig wiederholt durchgeführt. Über eine einfache Punktion, um Zugang zur Oberschenkelarterie zu erhalten, kann ein Katheter eingeführt und intraarteriell navigiert werden, um eine der vier großen Hirnarterien zu erreichen. Im Zielgefäß angekommen, kann über den Katheter ein therapeutisches Mittel verabreicht werden, das später am Ende des Eingriffs wieder zurückgezogen wird. Das CIAC ermöglicht die Konstruktion eines regionalen chemotherapeutischen Verteilungsparadigmas innerhalb des vom Zielgefäß bewässerten Gebiets.

Eine Erhöhung der lokalen Plasmaspitzenkonzentration des Arzneimittels führt durch den First-Pass-Effekt zu einer deutlich verbesserten AUC (Zeitkonzentration des Arzneimittels). Dies führt folglich zu einer erhöhten lokalen Exposition des Zielgewebes gegenüber dem therapeutischen Wirkstoff. Interessanterweise geht dies, wie unser Labor gezeigt hat, auch mit einer verminderten systemischen Arzneimittelverteilung einher, wodurch die systemische Toxizität und mögliche Nebenwirkungen verringert werden. Dadurch wird die therapeutische Konzentration an den Zieltumorzellen um den Faktor 3,5 bis 5 erhöht. Dieser Eingriff wird im Angiographieraum unter örtlicher Betäubung durchgeführt und dauert in der Regel etwa 45 Minuten.

Das IA-Verfahren ist ein sehr sicheres Verfahren. Tatsächlich wird dieses Verfahren an unserer Einrichtung seit über 15 Jahren unter Verwendung verschiedener Chemotherapeutika angewendet und verfügt daher über genaue Statistiken zu den Risiken und Komplikationen. Tatsächlich wurden 722 verschiedene Patienten behandelt, was insgesamt 3600 Eingriffen entspricht, und die folgenden Ereignisse wurden zusammengestellt. Während der MRT im Anschluss an die IA-Infusion wurden 66 Komplikationen festgestellt (1,84 %), von denen 27 mit Symptomen verbunden waren (0,75 %). Während der Infusion kam es zu 39 Anfallsepisoden (1,08 %), die alle mit Antiepileptika erfolgreich unter Kontrolle gebracht werden konnten. Darüber hinaus kam es bei 52 Patienten während der Behandlungsphase (7,2 %) zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl weißer, roter und Blutplättchen. In dieser Studie wird die Wirksamkeit der Verwendung der oben beschriebenen kombinierten Chemotherapeutika untersucht. Unser Team verwendet derzeit eine intraarterielle (IA) Infusion, um die Auswirkungen der BHS zu lindern. Diese Verabreichungsstrategie erwies sich als gut verträglich, verursachte nur sehr wenige Beschwerden und Nebenwirkungen und verbesserte die Überlebensrate deutlich. So sehr, dass es heutzutage in unserer Einrichtung als Standardbehandlung für rezidivierende Tumoren gilt.

Carboplatin ist wie Cisplatin ein Molekül, das aus einem Platinatom besteht, das in einer Ebene von zwei Ammoniakgruppen und zwei weiteren Liganden in der cis-Position umgeben ist. Im Gegensatz zu den Chloridatomen in Cisplatin sind die Liganden in Carboplatin funktionelle Estergruppen, die eine Ringstruktur bilden. Daher ist Carboplatin stabiler, verursacht weniger Erbrechen und ist weniger neurotoxisch, weniger ototoxisch und weniger nephrotoxisch. Der genaue Wirkmechanismus von Carboplatin bleibt unklar. Es ist jedoch bekannt, dass Carboplatin innerhalb der Zelle zu reaktiven Platinspezies aktiviert wird. Diese reaktiven Komplexe reagieren mit DNA-Basen und erzeugen Inter- und Intrastrang-Vernetzungen, die die Zellteilung verhindern, indem sie die DNA-Synthese behindern.

An unserer Einrichtung ist Carboplatin das primäre Chemotherapeutikum für IA-Infusionen und führt bei 70 % der Patienten zu positiven Tumorreaktionen bei einem mittleren PFS von 5 Monaten. Obwohl interessant, gibt es offensichtlich Raum für Verbesserungen bei der Versorgung dieser Patienten. Daher der aktuelle Vorschlag.

Für Patienten, bei denen Carboplatin versagt, werden andere Chemotherapeutika willkürlich aus einer Liste der für die IA-Infusion verfügbaren Wirkstoffe ausgewählt. Daher hat unser Team Patienten mit rezidivierendem GBM erfolgreich mit der IA-Verabreichung von Methotrexat, Melphalan, Etoposidphosphat oder Caelyx (liposomales Doxorubicin) behandelt. Im Mittelpunkt der vorliegenden Studie steht Carboplatin, das mit einem von zwei Wirkstoffen kombiniert wird, die sich in dieser Situation als ideal geeignet erwiesen haben: Caelyx (liposomales Doxorubicin) oder Etoposidphosphat.

Doxorubicin ist ein Anthracyclin, ein antineoplastisches Antibiotikum, das aus Streptomyces peucetius subsp. entwickelt wurde. Cassius. Es ist ein sehr wirksames Antitumormittel und gilt als eines der aktivsten antineoplastischen Medikamente, die bisher entwickelt wurden. Seine Wirkung wird über verschiedene Mechanismen hervorgerufen: DNA-Bindung und -Vernetzung, Störung der DNA-Strangtrennung, Hemmung der RNA-Polymerase, Hemmung der Topoisomerase II, Bildung freier Radikale und Membranperoxidation wurden alle vermutet.

In-vitro-Studien an bösartigen Gliazelllinien haben gezeigt, dass Doxorubicin das Zellwachstum innerhalb von 24 Stunden stoppt und innerhalb von 48 Stunden zur Apoptose führt. Es wurde in vitro als eines der wirksamsten Chemotherapeutika gegen maligne Gliomzelllinien identifiziert. Allerdings ist die Verwendung von Doxorubicin in vivo durch seine Unfähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, begrenzt.

Doxorubicin verteilt sich schnell im Körpergewebe und bindet an Plasmaproteine ​​und Zellmembranen. Die klinische Anwendung dieses Wirkstoffs ist leider durch seine dosisabhängigen Nebenwirkungen wie Kardiotoxizität und Myleotoxizität begrenzt.

Caelyx ist ein Chlorhydrat von Doxorubicin, eingekapselt in einem pegylierten Liposom. Die liposomale Formulierung von Doxorubicin (Caelyx) weist ein verändertes pharmakokinetisches Profil auf, was den Einsatz dieser Arzneimittelformulierung bei der Behandlung von Hirntumoren begünstigt. Es hat eine längere terminale Halbwertszeit als freies Doxorubicin und erreicht eine höhere Konzentration im Tumor. Aufgrund einer verringerten Aufnahme durch das retikuloendotheliale System bleibt das Arzneimittel viel länger im Blutkreislauf. Dies scheint insbesondere beim Glioblastom zuzutreffen, wo es aufgrund der zunehmenden Neovaskularisation dazu neigt, sich in erheblicher Konzentration anzusammeln. Dies wurde sowohl in experimentellen Umgebungen als auch in der Klinik gezeigt. Interessanterweise weist es aufgrund seiner veränderten pharmakokinetischen Eigenschaften auch ein verringertes Toxizitätsprofil auf. Die liposomale Formulierung von Doxorubicin verursacht weniger Myelosuppression, Übelkeit, Erbrechen und Alopezie als Standard-Doxorubicin. Auch die Kardiotoxizität wird reduziert.

Doch selbst bei der größeren Akkumulation des Arzneimittels in den Tumorzellen bleibt seine Penetrationsrate in die Blut-Hirn-Schranke bei intravenöser Infusion ein limitierender Faktor. Tatsächlich ist sie zu niedrig, um eine signifikante Konzentrationsanhäufung innerhalb der Tumorstelle zu bewirken und einen therapeutischen Nutzen zu erzielen.

Etoposidphosphat (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) ist ein wasserlösliches Prodrug von Etoposid, das nach intravenöser Gabe schnell und vollständig in die Ausgangsverbindung umgewandelt wird. Das pharmakokinetische Profil von Etoposid und Etoposidphosphat ist identisch. Toxizität und klinische Aktivität sind ebenfalls gleich. Da Etoposidphosphat wasserlöslich ist, können Lösungen von bis zu 20 mg/ml hergestellt werden. In hohen Dosen kann es jedoch nur als 5-Minuten-Bolus, in kleinen Mengen und als Dauerinfusion verabreicht werden. Darüber hinaus ist es nicht mit Polyethylenglykol, Polysorbat 80 (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) und Ethanol formuliert und verursacht keine Azidose, wenn es in hohen Dosen verabreicht wird. Das einfacher zu verwendende Etoposidphosphat stellt eine verbesserte Formulierung von Etoposid dar.

Normalerweise muss Etoposid vor der Verwendung mit Natriumchlorid- (0,9 % w/v) oder Glucoselösungen (5 % w/v) auf eine Konzentration von 0,2 mg/ml (d. h. 1 ml Konzentrat in 100 ml Vehikel) verdünnt werden auf 0,4 mg/ml (d. h. 2 ml Konzentrat in 100 ml Vehikel). Offensichtlich kann dies im Rahmen einer IA-Verabreichung nicht berücksichtigt werden, da das verabreichte Volumen zu groß wäre. Daher die Verwendung von Etoposidphosphat, für das eine 100-fach erhöhte Konzentration in einem für eine IA-Verabreichung zugänglichen Volumen von 200 cm³ hergestellt werden kann.

STUDIENDESIGN – Bei dieser klinischen Studie handelt es sich um eine offene, randomisierte Phase-II-Studie, in der die intraarterielle Verabreichung von Carboplatin (400 mg/m2) in Kombination mit Caelyx (30 mg/m2) mit der intraarteriellen Verabreichung von Carboplatin (400 mg/m2) verglichen wird. kombiniert mit Etoposidphosphat (400 mg/m2). Patienten, bei denen die standardmäßige Erstbehandlung (Stupp-Protokoll) versagt hat und bei denen ein rezidivierendes GBM diagnostiziert wird, werden mithilfe der Block-Randomisierungsmethode nach dem Zufallsprinzip einem der beiden Zweitbehandlungsparadigmen zugeteilt. Jeder rekrutierte Patient wird vor Beginn der Behandlung einer maximalen Resektion unterzogen. Die Behandlungszyklen werden monatlich durchgeführt, bis bei der Magnetresonanztomographie (MRT) ein Fortschreiten festgestellt wird oder bis insgesamt 12 Zyklen abgeschlossen sind. Die Kohorte umfasst 120 Patienten, die in zwei Gruppen zu je 60 Patienten aufgeteilt werden, die eine der beiden chemotherapeutischen Kombinationen erhalten. Es bleibt abzuwarten, welche der beiden Kombinationen die beste ist. Aus diesem Grund werden Daten aus unserer neuesten veröffentlichten klinischen Studie und Patienten, die an unserer Einrichtung mit intraarteriellem Carboplatin behandelt wurden, als Benchmarks für Basisvergleiche verwendet (OS von 11 Monaten und PFS von 5 Monaten ab Studienbeginn).

ZIEL – Durch die Verwendung von Carboplatin in Kombination mit Caelyx oder Etoposidphosphat im Rahmen einer IA-Infusion ist es unser Ziel, Carboplatin-basierte Chemotherapie-Kombinationen optimal an das Gehirn über die BHS hinaus und insbesondere an die Tumorzellen abzugeben.

HYPOTHESEN – Unsere Prognose ist, dass dies bei Patienten, die mit einer der beiden Kombinationen behandelt werden, zu einer verbesserten Tumorreaktion und Kontrollrate bei minimalen Auswirkungen auf die Lebensqualität führen wird. Unsere vorläufigen klinischen Daten scheinen diese Hypothese zu stützen.