Dotętnicze podawanie karboplatyny + Caelyx w porównaniu do dotętniczego podawania karboplatyny + fosforanu etopozydu w leczeniu postępującego glejaka wielopostaciowego

WSTĘP - Glejak wielopostaciowy (GBM) jest najczęstszym i najbardziej agresywnym pierwotnym guzem mózgu u dorosłych. Standardowe leczenie pierwszego rzutu w przypadku tych nowotworów obejmuje maksymalne leczenie chirurgiczne, a następnie radioterapię z jednoczesnym i uzupełniającym temozolomidem. Przeżycie całkowite (OS) i przeżycie wolne od progresji (PFS) obserwowane w klinice stosującej ten paradygmat wynoszą odpowiednio zaledwie 14,6 i 6, 9 miesięcy. Jedno z wyzwań w leczeniu tego nowotworu wynika ze dużej heterogeniczności nowotworu, co przekłada się na nieprzewidywalną odpowiedź na leczenie. W rezultacie nowo zdiagnozowane nowotwory nieuchronnie powodują nawrót po standardowym leczeniu pierwszego rzutu, zwanym protokołem Stuppa, łączącym radioterapię i doustny temozolomid. W przypadku nawrotu choroby, jeśli stan funkcjonalny pacjenta jest odpowiedni, konieczne będzie zastosowanie innych strategii terapeutycznych. Co ciekawe, wyniki uzyskane w większości badań w tym kontekście były tak marginalne, że dosłownie nie ma uznanej optymalnej drugiej i trzeciej linii leczenia. Trzeba przyznać, że dostęp do terapii aktywnych jest znacznie ograniczony przez obecność bariery krew-mózg (BBB), która poważnie ogranicza przedostawanie się chemioterapii do OUN.

Kiedy zdajemy sobie sprawę z rozległości sieci naczyniowej zaopatrującej mózg, wydaje się oczywiste, że globalna strategia dostarczania za pośrednictwem tej sieci naczyniowej jako korytarza dostaw jest wiarygodna i uzasadniona. Znaczenie tego układu naczyniowego zostało już szczegółowo opisane przez Bradbury'ego; autor podaje, że cała sieć zajmuje powierzchnię 12 m2/g miąższu mózgu. Aby w bardziej prozaiczny sposób zrozumieć rozległość unaczynienia mózgu, przyjmijmy, że do mózgu trafia około 20% całkowitego krążenia ogólnoustrojowego, choć waży niecałe 3% całkowitej masy ciała.

Dostęp do sieci naczyń mózgowych pacjenta jest technicznie łatwy i faktycznie wielokrotnie wykonywany w klinice na bieżąco. Poprzez proste nakłucie w celu uzyskania dostępu do tętnicy udowej można wprowadzić cewnik i wprowadzić go dotętniczo, aby dotrzeć do jednej z czterech głównych tętnic mózgowych. Po dostaniu się do docelowego naczynia środek terapeutyczny można podać przez cewnik, który następnie zostanie usunięty po zakończeniu zabiegu. CIAC umożliwia skonstruowanie regionalnego paradygmatu dystrybucji chemioterapii w obszarze nawadnianym przez docelowy statek.

Zwiększenie lokalnego szczytowego stężenia leku w osoczu powoduje znacząco poprawę AUC (stężenie leku w zależności od czasu) poprzez efekt pierwszego przejścia. To w konsekwencji przekłada się na zwiększoną lokalną ekspozycję tkanki docelowej na środek terapeutyczny. Co ciekawe, jak wykazało nasze laboratorium, towarzyszy temu również zmniejszona ogólnoustrojowa dystrybucja leku, co zmniejsza toksyczność ogólnoustrojową i potencjalne skutki uboczne. W rezultacie stężenie terapeutyczne w docelowych komórkach nowotworowych wzrasta 3,5 do 5-krotnie. Zabieg ten wykonywany jest w gabinecie angiograficznym w znieczuleniu miejscowym i trwa zazwyczaj około 45 minut.

Procedura IA jest procedurą bardzo bezpieczną. Rzeczywiście, procedura ta jest stosowana w naszej placówce od ponad 15 lat przy użyciu różnych środków chemioterapeutycznych, dzięki czemu mamy dokładne statystyki dotyczące ryzyka i powikłań. Rzeczywiście, łącznie leczono 722 różnych pacjentów, co daje 3600 procedur i zestawili następujące zdarzenia. Podczas badania MRI przeprowadzonego po wlewie IA stwierdzono 66 powikłań (1,84%), z czego 27 było związanych z objawami (0,75%). Podczas wlewu wystąpiło 39 epizodów drgawek (1,08%), z których wszystkie udało się skutecznie opanować lekami przeciwdrgawkowymi. Ponadto znaczne zmniejszenie liczby białych, czerwonych i płytek krwi wystąpiło u 52 pacjentów w fazie leczenia (7,2%). W tym badaniu zbadana zostanie skuteczność stosowania skojarzonych środków chemioterapeutycznych opisanych powyżej. Nasz zespół obecnie stosuje infuzję dotętniczą (IA) w celu złagodzenia skutków BBB. Wykazano, że ta strategia porodu jest dobrze tolerowana, powoduje bardzo niewiele dyskomfortów i skutków ubocznych oraz znacznie poprawia przeżycie. Do tego stopnia, że ​​obecnie w naszej placówce uważa się ją za standard leczenia nawrotów nowotworów.

Podobnie jak cisplatyna, karboplatyna jest cząsteczką zbudowaną z atomu platyny otoczonego w płaszczyźnie dwiema grupami amoniakowymi i dwoma innymi ligandami w pozycji cis. W przeciwieństwie do atomów chlorku występujących w cisplatynie, ligandy w karboplatynie są estrowymi grupami funkcyjnymi, które tworzą strukturę pierścieniową. Jako taka karboplatyna jest bardziej stabilna, powoduje mniej wymiotów i jest mniej neurotoksyczna, mniej ototoksyczna i mniej nefrotoksyczna. Dokładny mechanizm działania karboplatyny pozostaje niejasny. Jednakże dobrze wiadomo, że karboplatyna jest aktywowana wewnątrz komórki do reaktywnych form platyny. Te reaktywne kompleksy reagują z zasadami DNA, tworząc międzyniciowe i wewnątrzniciowe wiązania krzyżowe, które zapobiegają podziałowi komórek poprzez utrudnianie syntezy DNA.

W naszym ośrodku karboplatyna jest głównym środkiem chemioterapeutycznym w infuzjach IA i powoduje dodatnią odpowiedź nowotworu u 70% pacjentów przy medianie PFS wynoszącej 5 miesięcy. Chociaż jest to interesujące, oczywiście jest wiele do poprawy w opiece nad tymi pacjentami. Stąd obecna propozycja.

W przypadku pacjentów, u których karboplatyna zawodzi, inne chemioterapeutyki wybierane są arbitralnie z listy środków dostępnych do wlewu IA. W związku z tym nasz zespół z powodzeniem leczył pacjentów z nawracającą GBM za pomocą domięśniowego podawania metotreksatu, melfalanu, fosforanu etopozydu lub preparatu Caelyx (doksorubicyna liposomalna). Sercem niniejszego badania jest karboplatyna, która zostanie połączona z jednym z dwóch środków, które uznano za idealnie nadające się w tym przypadku: Caelyx (liposomalna doksorubicyna) lub fosforan etopozydu.

Doksorubicyna jest antracykliną, antybiotykiem przeciwnowotworowym opracowanym ze Streptomyces peucetius subsp. Kasjusz. Jest to bardzo silny środek przeciwnowotworowy i uważany jest za jeden z najbardziej aktywnych leków przeciwnowotworowych opracowanych dotychczas. Sugeruje się, że jego działanie odbywa się poprzez różne mechanizmy: wiązanie i sieciowanie DNA, zakłócanie separacji nici DNA, hamowanie polimerazy RNA, hamowanie topoizomerazy II, tworzenie wolnych rodników i peroksydację błony komórkowej.

Badania in vitro na liniach złośliwych komórek glejowych wykazały, że doksorubicyna powoduje zatrzymanie wzrostu komórek w ciągu 24 godzin i powoduje apoptozę w ciągu 48 godzin. Został zidentyfikowany jako jeden z najsilniejszych leków chemioterapeutycznych przeciwko liniom komórkowym złośliwego glejaka in vitro. Jednakże in vivo stosowanie doksorubicyny jest ograniczone ze względu na jej niezdolność do przenikania przez BBB.

Doksorubicyna ulega szybkiej dystrybucji w tkankach organizmu i wiąże się z białkami osocza i błonami komórkowymi. Kliniczne zastosowanie tego środka jest niestety ograniczone zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak kardiotoksyczność i myleotoksyczność.

Caelyx to chlorhydrat doksorubicyny zamknięty w pegylowanym liposomie. Liposomalna postać doksorubicyny (Caelyx) wykazuje zmieniony profil farmakokinetyczny, co sprzyja stosowaniu tej postaci leku w leczeniu nowotworu mózgu. Ma dłuższy końcowy okres półtrwania niż wolna doksorubicyna i osiąga większe stężenie w guzie. Ze względu na zmniejszony wychwyt przez układ siateczkowo-śródbłonkowy lek pozostaje w krążeniu znacznie dłużej. Wydaje się to szczególnie prawdziwe w przypadku glejaka wielopostaciowego, gdzie ma on tendencję do gromadzenia się w znacznych stężeniach w wyniku wzrostu neowaskularyzacji. Wykazano to w warunkach eksperymentalnych, a także w klinice. Co ciekawe, ze względu na zmienione właściwości farmakokinetyczne wykazuje również obniżony profil toksyczności. Liposomalna postać doksorubicyny powoduje mniejsze mielosupresję, nudności, wymioty i łysienie niż standardowa doksorubicyna. Zmniejszona jest także kardiotoksyczność.

Jednakże, nawet przy większej kumulacji leku w komórkach nowotworowych, czynnikiem ograniczającym jest szybkość penetracji BBB przy podawaniu w infuzji dożylnej. Rzeczywiście, jest ono zbyt niskie, aby spowodować znaczącą akumulację stężenia w miejscu guza i zapewnić korzyść terapeutyczną.

Fosforan etopozydu (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) jest rozpuszczalnym w wodzie prolekiem etopozydu, który po podaniu dożylnym szybko i całkowicie przekształca się w związek macierzysty. Profil farmakokinetyczny etopozydu lub fosforanu etopozydu jest identyczny. Toksyczność i aktywność kliniczna są również takie same. Ponieważ fosforan etopozydu jest rozpuszczalny w wodzie, można przygotować roztwory o stężeniu do 20 mg/ml. Jednakże w dużych dawkach można go podawać jedynie w postaci 5-minutowego bolusa, w małych objętościach i w postaci ciągłego wlewu. Ponadto nie zawiera glikolu polietylenowego, polisorbatu 80 (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) ani etanolu i nie powoduje kwasicy, gdy jest podawany w dużych dawkach. Łatwiejszy w użyciu fosforan etopozydu stanowi ulepszoną formułę etopozydu.

Klasycznie, etopozyd należy przed użyciem rozcieńczyć roztworami chlorku sodu (0,9% w/v) lub glukozy (5% w/v) do stężenia 0,2 mg/ml (tj. 1 ml koncentratu w 100 ml nośnika) do góry do 0,4 mg/ml (tj. 2 ml koncentratu w 100 ml nośnika). Oczywiście nie można tego brać pod uwagę w kontekście podawania IA, ponieważ podawana objętość byłaby nadmierna. Stąd zastosowanie fosforanu etopozydu, dla którego można przygotować 100-krotnie zwiększone stężenie w objętości dostępnej dla podania IA: 200 cm3.

PROJEKT BADANIA — Niniejsze badanie kliniczne będzie otwartym, randomizowanym badaniem fazy II, w którym dotętnicze podanie karboplatyny (400 mg/m2 pc.) w skojarzeniu z lekiem Caelyx (30 mg/m2 pc.) zostanie porównane z dotętniczym podaniem karboplatyny (400 mg/m2 pc.) w połączeniu z fosforanem etopozydu (400 mg/m2). Pacjenci, u których nie udało się zastosować standardowej pierwszej linii leczenia (protokół Stuppa) i u których zdiagnozowano nawrót GBM, zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch schematów leczenia drugiej linii przy użyciu metody randomizacji blokowej. Każdy zrekrutowany pacjent zostanie poddany maksymalnej resekcji przed rozpoczęciem leczenia. Cykle leczenia będą podawane co miesiąc do czasu wykrycia progresji w badaniu rezonansu magnetycznego (MRI) lub do zakończenia łącznie 12 cykli. Kohorta będzie liczyć 120 pacjentów, którzy zostaną podzieleni na dwie grupy po 60 pacjentów otrzymujących jedną z dwóch kombinacji chemioterapeutyków. Nie wiadomo, która z tych dwóch kombinacji będzie najlepsza. Z tego powodu dane z naszego najnowszego opublikowanego badania klinicznego i danych pacjentów leczonych dotętniczo karboplatyną w naszej instytucji zostaną wykorzystane jako punkty odniesienia do porównań wyjściowych (OS wynoszące 11 miesięcy i PFS wynoszące 5 miesięcy od rozpoczęcia badania).

CEL – Naszym zamiarem jest zastosowanie karboplatyny w skojarzeniu z lekiem Caelyx lub fosforanem etopozydu w infuzji IA w celu optymalnego dostarczenia kombinacji chemioterapii opartych na karboplatynie do mózgu poza barierą krew-mózg, a dokładniej do komórek nowotworowych.

HIPOTEZY – Przewidujemy, że u pacjentów leczonych dowolną kombinacją doprowadzi to do poprawy odpowiedzi nowotworu i wskaźnika kontroli, przy minimalnym wpływie na jakość życia. Nasze wstępne dane kliniczne wydają się potwierdzać tę hipotezę.