Carboplatine intra-artériel + Caelyx comparé au carboplatine intra-artériel + phosphate d'étoposide pour le glioblastome en progression

CONTEXTE - Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primitive la plus courante et la plus agressive chez l'adulte. Le traitement standard de première intention pour ces tumeurs comprend une chirurgie maximisée suivie d'une radiothérapie avec du témozolomide concomitant et adjuvant. La survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) observées en clinique avec ce paradigme ne sont respectivement que de 14,6 et 6,9 mois. L’un des défis du traitement de cette tumeur provient de la grave hétérogénéité des tumeurs, qui se traduit par une réponse imprévisible au traitement. En conséquence, les tumeurs nouvellement diagnostiquées rechutent inévitablement après le traitement standard de première intention, appelé protocole Stupp, qui associe radiothérapie et témozolomide oral. En cas de récidive, si l'état fonctionnel du patient est adéquat, cela nécessitera d'autres stratégies thérapeutiques. Il est intéressant de noter que les résultats obtenus dans la plupart des études dans ce contexte ont été si marginaux qu’il n’existe littéralement aucune deuxième ou troisième ligne de traitement optimale reconnue. Certes, l’accès aux thérapies actives est fortement limité par la présence de la barrière hémato-encéphalique (BBB), qui réduit fortement l’entrée de la chimiothérapie dans le SNC.

Lorsque l’on réalise l’étendue du réseau vasculaire irriguant le cerveau, il apparaît évident qu’une stratégie globale d’administration via ce réseau vasculaire comme couloir d’administration est crédible et légitime. L'importance de ce système vasculaire a déjà été détaillée par Bradbury ; l'auteur affirme que l'ensemble du réseau couvre une superficie de 12 m2/g de parenchyme cérébral. Pour comprendre de manière plus prosaïque l’étendue de la vascularisation cérébrale, considérons simplement que le cerveau reçoit environ 20 % de la circulation systémique totale alors qu’il pèse moins de 3 % du poids corporel total.

L'accès au réseau vasculaire cérébral d'un patient est techniquement simple et effectué de manière répétée et régulière en clinique. Via une simple ponction pour accéder à l'artère fémorale, un cathéter peut être introduit et parcouru par voie intra-artérielle pour atteindre l'une des quatre artères cérébrales majeures. Une fois dans le vaisseau cible, un agent thérapeutique peut être administré via le cathéter, qui est ensuite retiré à la fin de la procédure. Le CIAC permet de construire un paradigme régional de distribution chimiothérapeutique au sein de la zone irriguée par le navire ciblé.

Une augmentation de la concentration plasmatique maximale locale du médicament entraîne une amélioration significative de l'ASC (concentration du médicament en fonction du temps) grâce à l'effet de premier passage. Ceci se traduit par conséquent par une exposition locale accrue du tissu cible à l'agent thérapeutique. Fait intéressant, comme l’a montré notre laboratoire, cela s’accompagne également d’une diminution de la distribution systémique des médicaments, réduisant ainsi la toxicité systémique et les effets secondaires potentiels. Par conséquent, la concentration thérapeutique au niveau des cellules tumorales ciblées est multipliée par 3,5 à 5. Cette procédure est réalisée dans la salle d'angiographie sous anesthésie locale et dure généralement environ 45 minutes.

La procédure IA est une procédure très sûre. En effet, cette procédure est utilisée dans notre établissement depuis plus de 15 ans en utilisant différents agents chimiothérapeutiques et disposons ainsi de statistiques précises sur les risques et complications. En effet, 722 patients différents ont été traités totalisant 3600 procédures et ont compilé les événements suivants. Lors de l'IRM qui a suivi la perfusion IA, 66 complications ont été identifiées (1,84 %), dont 27 associées à des symptômes (0,75 %). Au cours de la perfusion, 39 épisodes de convulsions sont survenus (1,08 %), tous contrôlés avec succès par des médicaments antiépileptiques. De plus, une réduction significative du nombre de globules blancs, rouges ou plaquettaires s'est produite chez 52 patients pendant la phase de traitement (7,2 %). Cette étude examinera l'efficacité de l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques combinés décrits ci-dessus. Notre équipe utilise actuellement la perfusion intra-artérielle (IA) pour atténuer les effets de la BHE. Cette stratégie d’administration s’est avérée bien tolérée, a déclenché très peu d’inconforts et d’effets secondaires et a considérablement amélioré la survie. À tel point qu’il est aujourd’hui considéré comme une norme de soins pour les tumeurs récidivantes dans notre institution.

Comme le cisplatine, le carboplatine est une molécule constituée d'un atome de platine entouré dans un plan de deux groupes ammoniac et de deux autres ligands en position cis. Contrairement aux atomes de chlorure présents dans le cisplatine, les ligands du carboplatine sont des groupes fonctionnels esther qui forment une structure cyclique. En tant que tel, le carboplatine est plus stable, provoque moins de vomissements et est moins neurotoxique, moins ototoxique et moins néphrotoxique. Le mécanisme d’action exact du carboplatine reste incertain. Cependant, il est bien connu que le carboplatine est activé à l’intérieur de la cellule en espèces réactives du platine. Ces complexes réactifs réagissent avec les bases de l'ADN pour créer des liaisons croisées inter et intrabrin qui empêchent la division cellulaire en entravant la synthèse de l'ADN.

Dans notre établissement, le carboplatine est le principal agent chimiothérapeutique pour les perfusions d'IA et entraîne des réponses tumorales positives chez 70 % des patients pour une SSP médiane de 5 mois. Bien qu’intéressant, il reste évidemment place à l’amélioration dans la prise en charge de ces patients. D'où la proposition actuelle.

Pour les patients chez lesquels le carboplatine échoue, d'autres chimiothérapeutiques sont choisis arbitrairement parmi une liste d'agents disponibles pour la perfusion d'IA. À ce titre, notre équipe a traité avec succès des patients atteints de GBM récidivant avec une administration IA de méthotrexate, de melphalan, de phosphate d'étoposide ou de Caelyx (doxorubicine liposomale). Au cœur de la présente étude, le carboplatine, qui sera associé à l'un des deux agents jugés parfaitement adaptés dans ce contexte : Caelyx (doxorubicine liposomale) ou le phosphate d'étoposide.

La doxorubicine est une anthracycline, un antibiotique antinéoplasique développé à partir de Streptomyces peucetius subsp. Cassius. C’est un agent antitumoral très puissant et il est considéré comme l’un des médicaments antinéoplasiques les plus actifs développés à ce jour. Son effet est produit par différents mécanismes : liaison et réticulation de l'ADN, interférence avec la séparation des brins d'ADN, inhibition de l'ARN polymérase, inhibition de la topoisomérase II, formation de radicaux libres et peroxydation membranaire.

Des études in vitro sur des lignées de cellules gliales malignes ont démontré que la doxorubicine induit un arrêt de la croissance cellulaire dans les 24 heures et entraîne l'apoptose dans les 48 heures. Il a été identifié comme l’un des médicaments chimiothérapeutiques les plus puissants contre les lignées cellulaires de gliomes malins in vitro. Cependant, in vivo, l'utilisation de la doxorubicine est limitée par son incapacité à traverser la BHE.

La doxorubicine est rapidement distribuée dans les tissus corporels et se lie aux protéines plasmatiques et aux membranes cellulaires. L'application clinique de cet agent est malheureusement limitée par ses effets secondaires liés à la dose, tels que la cardiotoxicité et la myléotoxicité.

Caelyx est un chlorhydrate de doxorubicine encapsulé dans un liposome pégylé. La formulation liposomale de doxorubicine (Caelyx) présente un profil pharmacocinétique modifié favorisant l'utilisation de cette formulation médicamenteuse dans le traitement des tumeurs cérébrales. Sa demi-vie terminale est plus longue que la doxorubicine libre et atteint une concentration plus élevée dans la tumeur. En raison d’une diminution de l’absorption par le système réticuloendothélial, le médicament reste en circulation beaucoup plus longtemps. Cela semble être particulièrement vrai dans le glioblastome, où il a tendance à s'accumuler en concentration significative en raison de l'augmentation de la néovascularisation. Cela a été démontré dans des contextes expérimentaux, ainsi qu’en clinique. Il est intéressant de noter qu’en raison de ses propriétés pharmacocinétiques modifiées, il présente également un profil de toxicité réduit. La formulation liposomale de doxorubicine provoque moins de myélosuppression, de nausées, de vomissements et d'alopécie que la doxorubicine standard. La cardiotoxicité est également réduite.

Cependant, même avec une plus grande accumulation du médicament dans les cellules tumorales, son taux de pénétration de la BBB lorsqu’il est administré par perfusion IV reste un facteur limitant. En effet, elle est trop faible pour produire une accumulation de concentration significative au sein du site tumoral et produire un bénéfice thérapeutique.

Le phosphate d'étoposide (Etopophos ; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) est un promédicament hydrosoluble de l'étoposide qui est rapidement et complètement converti en composé parent après administration intraveineuse. Le profil pharmacocinétique de l'étoposide ou du phosphate d'étoposide est identique. La toxicité et l'activité clinique sont également les mêmes. Le phosphate d’étoposide étant soluble dans l’eau, des solutions allant jusqu’à 20 mg/mL peuvent être préparées. Cependant, à fortes doses, il ne peut être administré qu’en bolus de 5 minutes, en petits volumes et en perfusion continue. De plus, il n'est pas formulé avec du polyéthylène glycol, du polysorbate 80 (Tween ; ICI Americas, Wilmington, DE) ni de l'éthanol, et ne provoque pas d'acidose lorsqu'il est administré à des doses élevées. Le phosphate d’étoposide, plus facile à utiliser, représente une formulation améliorée d’étoposide.

Classiquement, l'étoposide doit être dilué avant utilisation avec des solutions de chlorure de sodium (0,9 % p/v) ou de glucose (5 % p/v) à une concentration de 0,2 mg/mL (c'est-à-dire 1 ml de concentré dans 100 ml de véhicule) jusqu'à à 0,4 mg/mL (soit 2 ml de concentré dans 100 ml de véhicule). Évidemment, cela ne peut pas être envisagé dans le cadre de l’administration de l’AI, car le volume administré serait excessif. D'où l'utilisation d'étoposide phosphate, dont la concentration 100 fois supérieure peut être préparée dans un volume accessible pour une administration IA : 200 cc.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE - Cet essai clinique sera une étude randomisée ouverte de phase II dans laquelle l'administration intra-artérielle de carboplatine (400 mg/m2) associée à Caelyx (30 mg/m2) sera comparée à l'administration intra-artérielle de carboplatine (400 mg/m2) associé au phosphate d'étoposide (400 mg/m2). Les patients qui ont échoué au traitement standard de première intention (protocole Stupp) et qui reçoivent un diagnostic de GBM récurrent seront répartis au hasard dans l'un des deux paradigmes de traitement de deuxième intention en utilisant la méthode de randomisation par blocs. Chaque patient recruté subira une résection maximale avant de commencer les traitements. Les cycles de traitement seront administrés sur une base mensuelle jusqu'à ce qu'une progression soit identifiée sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou jusqu'à ce qu'un total de 12 cycles soient terminés. La cohorte comptera 120 patients qui seront répartis en deux groupes de 60 patients recevant l'une des deux associations chimiothérapeutiques. Reste à savoir laquelle des deux combinaisons sera la meilleure. Pour cette raison, les données de notre dernier essai clinique publié et les patients traités par carboplatine intra-artériel dans notre établissement seront utilisés comme références pour les comparaisons de base (SG de 11 mois et PFS de 5 mois à compter de l'entrée dans l'étude).

OBJECTIF - En utilisant le carboplatine en association avec Caelyx ou le phosphate d'étoposide dans le cadre d'une perfusion IA, notre intention est d'administrer de manière optimale des combinaisons de chimiothérapie à base de carboplatine au cerveau au-delà de la BHE, et plus spécifiquement aux cellules tumorales.

HYPOTHÈSES - Chez les patients traités avec l'une ou l'autre combinaison, notre prédiction est que cela entraînera une amélioration de la réponse tumorale et du taux de contrôle, avec un impact minimal sur la qualité de vie. Nos données cliniques préliminaires semblent conforter cette hypothèse.