Intraarteriális karboplatin + Caelyx az intraarteriális karboplatin + etopozid foszfáthoz képest a progresszív glioblasztóma miatt

HÁTTÉR - A glioblasztóma (GBM) a leggyakoribb és legagresszívebb elsődleges agydaganat felnőtteknél. Ezeknek a daganatoknak a standard első vonalbeli kezelése magában foglalja a maximalizált sebészeti beavatkozást, majd a besugárzást egyidejűleg és adjuváns temozolomiddal. Az ezzel a paradigmával rendelkező klinikán megfigyelt teljes túlélés (OS) és progressziómentes túlélés (PFS) mindössze 14,6, illetve 6,9 ​​hónap. Ennek a daganatnak a kezelésében az egyik kihívás a daganat súlyos heterogenitásából fakad, ami kiszámíthatatlan kezelési választ eredményez. Ennek eredményeként az újonnan diagnosztizált daganatok elkerülhetetlenül kiújulnak a standard első vonalbeli kezelés után, amelyet Stupp protokollnak neveznek, amely kombinálja a sugárterápiát és az orális temozolomidot. Kiújulás esetén, ha a beteg funkcionális állapota megfelelő, ez más terápiás stratégiákat tesz szükségessé. Érdekes módon a legtöbb ilyen vizsgálatban kapott eredmények olyan marginálisak voltak, hogy szó szerint nincs elismert optimális második és harmadik kezelési vonal. Igaz, az aktív terápiákhoz való hozzáférést nagymértékben korlátozza a vér-agy gát (BBB) ​​jelenléte, amely súlyosan csökkenti a kemoterápia központi idegrendszerbe jutását.

Amikor felismerjük az agyat ellátó vaszkuláris hálózat kiterjedtségét, nyilvánvalónak tűnik, hogy egy globális szállítási stratégia ezen az érhálózaton, mint szállítási folyosón keresztül hiteles és legitim. Ennek az érrendszernek a jelentőségét Bradbury már részletezte; a szerző azt állítja, hogy a teljes hálózat 12 m2/g agyi parenchyma területet fed le. Hogy prózaibb módon megértsük az agyi vaszkularizáció kiterjedtségét, vegyük csak figyelembe, hogy az agy a teljes szisztémás keringés 20%-át kapja, bár súlya a teljes testtömeg kevesebb, mint 3%-a.

A páciens agyi érhálózatához való hozzáférés technikailag egyszerű, és a klinikán rendszeresen, ismételten elvégzik. A femoralis artéria eléréséhez szükséges egyszerű szúrással egy katétert lehet bevezetni és intraarteriálisan navigálni, hogy elérje a négy fő agyi artéria egyikét. A cél érben a terápiás szer beadható a katéteren keresztül, amelyet később az eljárás végén eltávolítanak. A CIAC lehetővé teszi egy regionális kemoterápiás eloszlási paradigma felépítését a megcélzott ér által öntözött területen belül.

A gyógyszer lokális plazma csúcskoncentrációjának növekedése szignifikánsan javult AUC-t (a gyógyszer idő szerinti koncentrációja) eredményez az első áthaladási hatáson keresztül. Ez következésképpen a célszövet megnövekedett helyi expozícióját jelenti a terápiás szerrel szemben. Érdekes módon, amint azt laborunk is bemutatja, a szisztémás gyógyszereloszlás csökkenése is társul, így csökken a szisztémás toxicitás és a lehetséges mellékhatások. Következésképpen a célzott tumorsejtek terápiás koncentrációja 3,5-5-szörös faktorral nő. Ezt az eljárást az angiográfiás egységben végzik helyi érzéstelenítésben, és általában körülbelül 45 percig tart.

Az IA eljárás nagyon biztonságos eljárás. Intézményünkben ugyanis több mint 15 éve alkalmazzák ezt az eljárást különféle kemoterápiás szerekkel, így pontos statisztikákkal rendelkezik a kockázatokról és szövődményekről. Valójában 722 különböző beteget kezeltek, összesen 3600 eljárással, és a következő eseményeket gyűjtötték össze. Az IA infúziót követő MRI során 66 szövődményt azonosítottak (1,84%), amelyek közül 27 tünethez (0,75%) társult. Az infúzió alatt 39 rohamos epizód fordult elő (1,08%), amelyek mindegyikét görcsoldó gyógyszerekkel sikerült kontrollálni. Ezenkívül a kezelési szakaszban 52 betegnél szignifikánsan csökkent a fehér-, vörös- vagy vérlemezkeszám (7,2%). Ez a tanulmány a fent leírt kombinált kemoterápiás szerek alkalmazásának hatékonyságát vizsgálja. Csapatunk jelenleg intraarteriális (IA) infúziót alkalmaz a BBB hatásainak enyhítésére. Ez a szállítási stratégia jól tolerálhatónak bizonyult, nagyon kevés kellemetlenséget és mellékhatást váltott ki, és jelentősen javította a túlélést. Olyannyira, hogy intézményünkben manapság a kiújuló daganatok ellátásának standardja.

A ciszplatinhoz hasonlóan a karboplatin egy platinaatomból álló molekula, amelyet síkban két ammóniacsoport vesz körül, és két másik ligandum cisz-helyzetben van. A ciszplatinban található klorid atomoktól eltérően a karboplatinban lévő ligandumok észter funkciós csoportok, amelyek gyűrűs szerkezetet alkotnak. Mint ilyen, a karboplatin stabilabb, kevésbé hányást okoz, és kevésbé neurotoxikus, kevésbé ototoxikus és kevésbé nefrotoxikus. A karboplatin pontos hatásmechanizmusa továbbra sem tisztázott. Jól ismert azonban, hogy a karboplatin a sejten belül reaktív platinafajtákká aktiválódik. Ezek a reaktív komplexek DNS-bázisokkal reagálva szálak közötti és szálon belüli keresztkötéseket hoznak létre, amelyek megakadályozzák a sejtosztódást a DNS-szintézis gátlásával.

Intézményünkben a karboplatin az IA infúziók elsődleges kemoterápiás szere, és a betegek 70%-ánál pozitív tumorválaszt ad 5 hónapos medián PFS mellett. Bár érdekes, nyilvánvalóan van mit javítani ezen betegek ellátásában. Ezért a jelenlegi javaslat.

Azoknál a betegeknél, akiknél a karboplatin hatástalan, más kemoterápiás szereket önkényesen választanak ki az IA infúzióhoz rendelkezésre álló szerek listájáról. Ennek megfelelően csapatunk sikeresen kezelte a visszaeső GBM-betegeket metotrexát, melfalán, etopozid-foszfát vagy Caelyx (liposzomális doxorubicin) intravénás bejuttatásával. A jelen tanulmány középpontjában a karboplatin áll, amelyet két olyan szer valamelyikével kombinálnak, amelyek ideálisnak bizonyultak ebben a környezetben: a Caelyx-szel (liposzomális doxorubicin) vagy az etopozid-foszfáttal.

A doxorubicin egy antraciklin, egy daganatellenes antibiotikum, amelyet Streptomyces peucetius subsp. Cassius. Ez egy nagyon erős daganatellenes szer, és a mai napig az egyik legaktívabb daganatellenes gyógyszernek tartják. Hatását különböző mechanizmusok fejtik ki: DNS-kötés és keresztkötés, a DNS-szál szétválás zavarása, az RNS polimeráz gátlása, a topoizomeráz II gátlása, a szabad gyökök képződése és a membránperoxidáció.

Malignus glia sejtvonalakon végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a doxorubicin 24 órán belül megállítja a sejtnövekedést, és 48 órán belül apoptózist eredményez. A rosszindulatú glióma sejtvonalak ellen in vitro az egyik leghatásosabb kemoterápiás gyógyszerként azonosították. Azonban in vivo a doxorubicin alkalmazását korlátozza, hogy nem képes átjutni a BBB-n.

A doxorubicin gyorsan eloszlik a testszövetekben, és kötődik a plazmafehérjékhez és a sejtmembránokhoz. Ennek a szernek a klinikai alkalmazását sajnos korlátozzák dózisfüggő mellékhatásai, mint például a kardiotoxicitás és a myleotoxicitás.

A Caelyx a doxorubicin klórhidrátja, amely egy pegilált liposzómába van zárva. A doxorubicin (Caelyx) liposzómális készítménye megváltozott farmakokinetikai profilt mutat, ami kedvez ennek a gyógyszerkészítménynek az agydaganatok kezelésében. Termális felezési ideje hosszabb, mint a szabad doxorubicinnek, és nagyobb koncentrációt ér el a daganatban. A retikuloendoteliális rendszer csökkent felvétele miatt a gyógyszer sokkal tovább marad a keringésben. Ez különösen igaz a glioblasztómára, ahol a neovaszkularizáció fokozódása miatt jelentős koncentrációban halmozódik fel. Ezt kísérleti körülmények között, valamint a klinikán is kimutatták. Érdekes módon megváltozott farmakokinetikai tulajdonságai miatt csökkent toxicitási profillal is rendelkezik. A doxorubicin liposzómális készítménye kevésbé okoz mieloszuppressziót, hányingert, hányást és alopeciát, mint a standard doxorubicin. A kardiotoxicitás is csökken.

Azonban még a gyógyszer nagyobb felhalmozódása ellenére is a daganatsejtekben, a BBB behatolási sebessége IV infúzióval történő beadás esetén korlátozó tényező marad. Valójában túl alacsony ahhoz, hogy jelentős koncentráció-felhalmozódást eredményezzen a tumor helyén ahhoz, hogy terápiás előnyt jelentsen.

Az etopozid-foszfát (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) az etopozid vízben oldódó prodrugja, amely intravénás adagolás után gyorsan és teljesen átalakul az alapvegyületté. Az etopozid vagy az etopozid-foszfát farmakokinetikai profilja azonos. A toxicitás és a klinikai aktivitás szintén megegyezik. Mivel az etopozid-foszfát vízben oldódik, legfeljebb 20 mg/ml koncentrációjú oldatok készíthetők. Nagy adagban azonban csak 5 perces bólusként, kis mennyiségben és folyamatos infúzióban adható be. Ezenkívül nem tartalmaz polietilénglikolt, poliszorbát 80-at (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) és etanolt, és nem okoz acidózist, ha nagy dózisban adják. A könnyebben használható etopozid-foszfát az etopozid továbbfejlesztett készítménye.

Klasszikusan az etopozidot használat előtt nátrium-klorid (0,9 tömeg/térfogat%) vagy glükóz (5 tömeg/térfogat%) oldattal 0,2 mg/ml koncentrációra (azaz 1 ml koncentrátum 100 ml vivőanyagban) fel kell hígítani. 0,4 mg/ml-re (azaz 2 ml koncentrátum 100 ml vivőanyagban). Nyilvánvaló, hogy ezt nem lehet figyelembe venni az IA adminisztráció keretein belül, mivel a beadott mennyiség túlzott lenne. Így az etopozid-foszfát alkalmazása, amelyhez 100-szorosára megnövelt koncentráció állítható elő IA beadásra alkalmas térfogatban: 200 cc.

A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE – Ez a klinikai vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált II. fázisú vizsgálat, amelyben a carboplatin (400 mg/m2) intraarteriális adagolását Caelyx-szel (30 mg/m2) hasonlítják össze a karboplatin (400 mg/m2) intraarteriális adagolásával. etopozid-foszfáttal (400 mg/m2) kombinálva. Azokat a betegeket, akiknél nem sikerült a standard első vonalbeli kezelés (Stupp-protokoll), és akiknél ismétlődő GBM-et diagnosztizálnak, véletlenszerűen osztják el a két második vonalbeli kezelési paradigma egyikébe a blokk randomizációs módszerrel. A kezelés megkezdése előtt minden egyes felvett páciens maximális reszekción esik át. A kezelési ciklusokat havi rendszerességgel adják be mindaddig, amíg a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálat során előrehaladást nem észlelnek, vagy amíg összesen 12 ciklus be nem fejeződik. A kohorsz 120 beteget számlál, akiket két 60 betegből álló csoportra osztanak, akik a két kemoterápiás kombináció valamelyikét kapják. Hogy a két kombináció közül melyik lesz a legjobb, azt még eldönteni kell. Emiatt a legfrissebb publikált klinikai vizsgálatunkból és az intézményünkben intraarteriális karboplatinnal kezelt betegekből származó adatokat használjuk majd referenciaértékként a kiindulási összehasonlításhoz (11 hónapos OS és 5 hónapos PFS a vizsgálatba lépéstől számítva).

CÉLKITŰZÉS – A karboplatint Caelyx-szel vagy etopozid-foszfáttal kombinálva IA infúzió beadása során az a szándékunk, hogy a karboplatin alapú kemoterápiás kombinációkat optimálisan eljuttassuk a BBB-n túl az agyba, pontosabban a tumorsejtekbe.

HIPOTÉZISEK – A bármelyik kombinációval kezelt betegeknél az előrejelzésünk szerint ez jobb tumorválaszhoz és kontrollarányhoz vezet, minimális hatással az életminőségre. Előzetes klinikai adataink alátámasztani látszanak ezt a hipotézist.