진행성 교모세포종에 대한 동맥내 카보플라틴 + 에토포사이드 인산염과 동맥내 카보플라틴 + 카엘릭스 비교

배경 - 교모세포종(GBM)은 성인에서 가장 흔하고 공격적인 원발성 뇌종양입니다. 이러한 종양에 대한 표준 1차 치료법은 극대화된 수술과 그에 따른 보조제 테모졸로미드를 이용한 방사선 치료를 특징으로 합니다. 이 패러다임을 사용한 임상에서 관찰된 전체 생존(OS) 및 무진행 생존(PFS)은 각각 14.6개월과 6, 9개월에 불과합니다. 이 신생물 치료의 과제 중 하나는 예측할 수 없는 치료 반응으로 이어지는 심각한 종양 이질성에서 비롯됩니다. 결과적으로, 새로 진단된 종양은 방사선 요법과 경구용 테모졸로마이드를 결합한 Stupp 프로토콜이라고 불리는 표준 1차 치료 후에 필연적으로 재발합니다. 재발이 발생했을 때 환자의 기능적 상태가 적절하다면 다른 치료 전략이 필요합니다. 흥미롭게도, 이 환경에서 대부분의 연구에서 얻은 결과는 너무 미미하여 말 그대로 최적의 두 번째 및 세 번째 치료법이 인정되지 않았습니다. 물론, 적극적인 치료법에 대한 접근은 혈액뇌장벽(BBB)의 존재로 인해 크게 제한되며, 이는 CNS로의 화학요법 진입을 심각하게 감소시킵니다.

뇌에 혈액을 공급하는 혈관 네트워크의 광대함을 깨달을 때, 전달 경로로서 이 혈관 네트워크를 통한 글로벌 전달 전략이 신뢰할 수 있고 합법적이라는 것이 분명해 보입니다. 이 혈관계의 중요성은 이미 Bradbury에 의해 자세히 설명되었습니다. 저자는 전체 네트워크가 대뇌 실질의 12m2/g 영역을 포함한다고 주장합니다. 좀 더 평범한 방식으로 뇌 혈관의 확장성을 이해하기 위해, 뇌의 무게는 전체 체중의 3% 미만이지만 전체 전신 순환의 약 20%를 받는다고 생각해 보겠습니다.

환자의 뇌혈관 네트워크에 대한 접근은 기술적으로 용이하며 실제로 정기적으로 진료소에서 반복적으로 수행됩니다. 대퇴동맥에 접근하기 위한 간단한 천공을 통해 카테터를 삽입하고 동맥 내로 탐색하여 4개의 주요 뇌동맥 중 하나에 도달할 수 있습니다. 일단 표적 혈관에 들어가면 치료제가 카테터를 통해 투여될 수 있으며, 나중에 시술이 끝나면 제거됩니다. CIAC는 표적 혈관에 의해 관개되는 지역 내에서 지역적 화학요법 분포 패러다임의 구성을 허용합니다.

약물의 국소 혈장 피크 농도가 증가하면 초회 통과 효과를 통해 AUC(시간에 따른 약물 농도)가 크게 향상됩니다. 이는 결과적으로 치료제에 대한 표적 조직의 증가된 국소 노출로 해석됩니다. 흥미롭게도 우리 연구실에서 볼 수 있듯이 전신 약물 분포가 감소하여 전신 독성과 잠재적 부작용이 감소합니다. 결과적으로, 표적 종양 세포의 치료 농도는 3.5~5배 증가됩니다. 이 절차는 국소 마취하에 혈관 조영실에서 수행되며 일반적으로 약 45분 동안 지속됩니다.

IA 절차는 매우 안전한 절차입니다. 실제로 이 절차는 다양한 화학요법제를 사용하여 우리 기관에서 15년 이상 사용되어 왔으며 위험과 합병증에 대한 정확한 통계를 보유하고 있습니다. 실제로, 722명의 환자가 치료를 받았으며 총 3,600개의 절차를 추가하여 다음과 같은 사건을 정리했습니다. IA 주입 후 MRI에서 66개의 합병증이 확인되었으며(1.84%), 그 중 27개는 증상과 관련이 있었습니다(0.75%). 주입하는 동안 발작이 39회(1.08%) 발생했으며 모두 항발작제로 성공적으로 조절되었습니다. 또한, 치료 기간 동안 52명의 환자(7.2%)에서 백혈구, 적혈구 또는 혈소판 혈액 세포 수가 크게 감소했습니다. 본 연구에서는 위에서 설명한 복합 화학요법제 사용의 효능을 조사할 것입니다. 우리 팀은 현재 BBB의 효과를 완화하기 위해 동맥 내(IA) 주입을 사용합니다. 이 전달 전략은 내약성이 우수하고 불편함과 부작용이 거의 발생하지 않았으며 생존율이 크게 향상된 것으로 나타났습니다. 오늘날 우리 기관에서는 재발 종양 치료의 표준으로 간주됩니다.

시스플라틴과 마찬가지로 카보플라틴은 평면에서 두 개의 암모니아 그룹과 시스 위치에 있는 두 개의 다른 리간드로 둘러싸인 백금 원자로 만들어진 분자입니다. 시스플라틴에서 발견되는 염화물 원자와 달리 카보플라틴의 리간드는 고리 구조를 형성하는 에스테르 작용기입니다. 따라서 카보플라틴은 더 안정적이고 구토를 덜 일으키며 신경독성, 이독성, 신독성이 적습니다. 카보플라틴의 정확한 작용 메커니즘은 아직 불분명합니다. 그러나 카보플라틴은 세포 내부에서 반응성 백금종으로 활성화된다는 것은 잘 알려져 있습니다. 이러한 반응성 복합체는 DNA 염기와 반응하여 DNA 합성을 방해하여 세포 분열을 방지하는 가닥 간 및 내부 가교를 생성합니다.

우리 기관에서 카보플라틴은 IA 주입을 위한 주요 화학요법제이며 중앙값 PFS 5개월 동안 환자의 70%에서 양성 종양 반응을 나타냅니다. 흥미롭긴 하지만, 이들 환자의 치료에는 분명히 개선의 여지가 있습니다. 따라서 현재 제안.

카보플라틴이 실패한 환자의 경우 IA 주입에 사용할 수 있는 약물 목록에서 다른 화학요법제가 임의로 선택됩니다. 따라서 우리 팀은 메토트렉세이트, 멜팔란, 에토포사이드 인산염 또는 Caelyx(리포솜 독소루비신)의 IA 전달을 통해 재발 GBM 환자를 성공적으로 치료했습니다. 본 연구의 핵심은 카보플라틴이며, 이 환경에 이상적으로 적합한 것으로 밝혀진 두 가지 약물 중 하나인 Caelyx(리포솜 독소루비신) 또는 에토포사이드 인산염과 결합됩니다.

독소루비신은 Streptomyces peucetius subsp.에서 개발된 항종양 항생제인 안트라사이클린입니다. 카시우스. 이는 매우 강력한 항종양제이며 현재까지 개발된 가장 활성이 높은 항종양제 중 하나로 간주됩니다. 그 효과는 DNA 결합 및 교차 결합, DNA 가닥 분리 방해, RNA 중합효소 억제, 토포이소머라아제 II 억제, 자유 라디칼 형성 및 막 과산화 등 다양한 메커니즘을 통해 생성됩니다.

악성 교세포주를 대상으로 한 시험관 내 연구에서는 독소루비신이 24시간 이내에 세포 성장을 중단시키고 48시간 이내에 세포사멸을 초래한다는 사실이 입증되었습니다. 이는 시험관 내에서 악성 신경교종 세포주에 대한 가장 강력한 화학요법 약물 중 하나로 확인되었습니다. 그러나 생체 내에서 독소루비신의 사용은 BBB를 통과할 수 없기 때문에 제한됩니다.

독소루비신은 신체 조직에 빠르게 분포하며 혈장 단백질과 세포막에 결합합니다. 불행하게도 이 제제의 임상적 적용은 심장 독성 및 골수 독성과 같은 용량 관련 부작용으로 인해 제한됩니다.

Caelyx는 페길화된 리포솜 내에 캡슐화된 독소루비신의 엽록수화물입니다. 독소루비신(Caelyx)의 리포솜 제제는 뇌종양 치료에서 이 약물 제제의 사용을 선호하는 변경된 약동학 프로파일을 나타냅니다. 이는 유리 독소루비신보다 최종 반감기가 더 길고 종양에서 더 큰 농도에 도달합니다. 세망내피계의 흡수가 감소하기 때문에 약물은 훨씬 더 오랫동안 순환됩니다. 이는 신생혈관형성의 증가로 인해 상당한 농도로 축적되는 경향이 있는 교모세포종에서 특히 그렇습니다. 이는 임상뿐만 아니라 실험 환경에서도 나타났습니다. 흥미롭게도 약동학적 특성이 변경되었기 때문에 독성 프로필도 감소했습니다. 독소루비신의 리포솜 제제는 표준 독소루비신보다 골수억제, 메스꺼움, 구토 및 탈모증을 덜 유발합니다. 심장 독성도 감소합니다.

그러나 종양 세포에 약물이 더 많이 축적되더라도 IV 주입을 통해 투여할 때 BBB 침투 속도는 여전히 제한 요인으로 남아 있습니다. 실제로, 치료적 이점을 생성하기 위해 종양 부위 내에 상당한 농도 축적을 산출하기에는 너무 낮습니다.

에토포사이드 인산염(Etophophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ)은 정맥 투여 후 신속하고 완전하게 모 화합물로 전환되는 수용성 에토포사이드 전구약물입니다. 에토포사이드 또는 에토포사이드 인산염의 약동학적 프로필은 동일합니다. 독성과 임상 활성도 동일합니다. 에토포사이드 인산염은 수용성이므로 최대 20mg/mL의 용액을 제조할 수 있습니다. 그러나 고용량에서는 5분간 볼루스, 소량, 연속 주입으로만 투여할 수 있습니다. 또한 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80(Tween, ICI Americas, Wilmington, DE) 및 에탄올이 포함되어 있지 않으며 고용량 투여 시 산증을 유발하지 않습니다. 사용하기 쉬운 에토포사이드 인산염은 에토포사이드의 개선된 제형을 나타냅니다.

일반적으로 에토포사이드는 사용하기 전에 염화나트륨(0.9% w/v) 또는 포도당(5% w/v) 용액을 사용하여 농도가 0.2mg/mL(즉, 100ml의 차량에 1ml의 농축액)가 되도록 희석해야 합니다. ~ 0.4 mg/mL(즉, 100 ml의 차량에 2 ml의 농축액). 분명히 이는 IA 관리 환경에서 고려할 수 없는 사항입니다. 왜냐하면 관리되는 양이 과도하기 때문입니다. 따라서 100배 증가된 농도의 에토포사이드 인산염을 IA 투여에 접근 가능한 용량인 200cc로 제조할 수 있습니다.

연구 설계 - 이 임상 시험은 Caelyx(30mg/m2)와 병용된 카보플라틴(400mg/m2)의 동맥 내 투여와 카보플라틴(400mg/m2)의 동맥 내 투여를 비교하는 공개 라벨 무작위 제2상 연구가 될 것입니다. 에토포사이드 인산염(400mg/m2)과 결합됩니다. 표준 1차 치료(Stupp 프로토콜)에 실패하고 재발성 GBM으로 진단된 환자는 블록 무작위화 방법을 사용하여 두 개의 2차 치료 패러다임 중 하나에 무작위로 분포됩니다. 모집된 각 환자는 치료를 시작하기 전에 최대 절제술을 받게 됩니다. 치료 주기는 자기공명영상(MRI) 스캔에서 진행이 확인될 때까지 또는 총 12주기가 완료될 때까지 매월 시행됩니다. 코호트는 120명의 환자를 세어 두 가지 화학요법 조합 중 하나를 받는 60명의 환자로 구성된 두 그룹으로 나뉩니다. 두 조합 중 어느 조합이 가장 좋을지는 아직 결정되지 않았습니다. 이러한 이유로 최근 발표된 임상 시험의 데이터와 우리 기관에서 동맥 내 카보플라틴으로 치료받은 환자의 데이터는 기준 비교(연구 시작 후 11개월의 전체 생존(OS) 및 5개월의 무진행 생존(PFS))을 위한 벤치마크로 사용됩니다.

목표 - IA 주입 환경에서 카보플라틴을 Caelyx 또는 에토포사이드 인산염과 함께 사용함으로써 우리의 의도는 카보플라틴 기반 화학요법 조합을 BBB를 넘어 뇌, 특히 종양 세포에 최적으로 전달하는 것입니다.

가설 - 두 가지 병용요법으로 치료받은 환자의 경우 삶의 질에 미치는 영향을 최소화하면서 종양 반응 및 제어율이 향상될 것으로 예측됩니다. 우리의 예비 임상 데이터는 이 가설을 뒷받침하는 것 같습니다.