進行性膠芽腫に対する動脈内カルボプラチン + Caelyx と動脈内カルボプラチン + エトポシドリン酸塩の比較

背景 - 膠芽腫 (GBM) は、成人において最も一般的で進行性の原発性脳腫瘍です。 これらの腫瘍に対する標準的な第一選択治療は、最大限の手術とその後の併用および補助テモゾロミドによる放射線照射を特徴とします。 このパラダイムを用いた臨床で観察された全生存期間 (OS) と無増悪生存期間 (PFS) は、それぞれわずか 14.6 か月と 6.9 か月です。 この新生物の治療における課題の 1 つは、予測不可能な治療反応を引き起こす深刻な腫瘍の不均一性に起因しています。 その結果、新しく診断された腫瘍は、放射線療法と経口テモゾロミドを組み合わせたStuppプロトコルと呼ばれる標準的な一次治療後に必ず再発します。 再発が発生した場合、患者の機能状態が適切であれば、他の治療戦略が必要になります。 興味深いことに、この状況でのほとんどの研究で得られた結果は非常に限界に達しており、文字通り、認識されている最適な第二選択と第三選択の治療法は存在しません。 確かに、積極的治療へのアクセスは血液脳関門（BBB）の存在によって大きく制限されており、これにより中枢神経系への化学療法の侵入が大幅に減少します。

脳に供給する血管ネットワークの広さを理解すると、この血管ネットワークを配送経路として経由する世界的な配送戦略が信頼でき、正当であることが明らかになります。 この血管系の重要性については、ブラッドベリーによってすでに詳しく説明されています。著者は、ネットワーク全体が脳実質 1g あたり 12 m2 の面積をカバーしていると主張しています。 より平凡な方法で脳血管新生の広がりを理解するために、脳は総重量の 3% 未満の重さであるにもかかわらず、全体循環の約 20% を受け取っていると考えてみましょう。

患者の脳血管ネットワークへのアクセスは技術的には簡単で、実際にはクリニックで定期的に繰り返し実行されます。 大腿動脈にアクセスするための単純な穿刺を介して、カテーテルを導入し、動脈内をナビゲートして、4 つの主要な大脳動脈の 1 つに到達することができます。 標的血管に入ると、カテーテルを介して治療薬を投与することができ、カテーテルは処置の終了時に引き抜かれます。 CIAC により、標的血管によって灌注される領域内での局所的な化学療法分布パラダイムの構築が可能になります。

薬物の局所的な血漿ピーク濃度が増加すると、初回通過効果により AUC (時間に応じた薬物濃度) が大幅に改善されます。 これは、結果的に、治療薬に対する標的組織の局所的曝露の増加を意味する。 興味深いことに、私たちの研究室が示したように、全身への薬物分布の減少も伴い、したがって全身毒性と潜在的な副作用が軽減されます。 その結果、標的腫瘍細胞における治療濃度は 3.5 ～ 5 倍増加します。 この手順は血管造影室で局所麻酔下に行われ、通常は約 45 分かかります。

IA手順は非常に安全な手順です。 実際、この手順はさまざまな化学療法剤を使用して私たちの施設で15年以上使用されており、リスクと合併症に関する正確な統計があります。 実際、722 人の異なる患者が治療を受け、合計 3,600 件の処置が行われ、以下のような出来事がまとめられています。 IA 注入後の MRI 検査中に、66 件の合併症 (1.84%) が特定され、そのうち 27 件 (0.75%) は症状に関連していました。 点滴中、39 回の発作 (1.08%) が発生しましたが、そのすべてが抗発作薬でうまく制御されました。 さらに、治療段階中に 52 人の患者で白血球、赤血球、または血小板の血球数の大幅な減少が発生しました (7.2%)。 この研究では、上記の化学療法剤の併用の有効性を調査します。 私たちのチームは現在、BBB の影響を軽減するために動脈内 (IA) 注入を使用しています。 この送達戦略は忍容性が高く、不快感や副作用がほとんど発生せず、生存率が大幅に向上することが示されました。 そのため、現在、当施設では再発腫瘍の標準治療と考えられています。

シスプラチンと同様、カルボプラチンは、2 つのアンモニア基とシス位にある他の 2 つのリガンドによって平面内で囲まれた白金原子で構成される分子です。 シスプラチンに見られる塩素原子とは異なり、カルボプラチンのリガンドは、環構造を形成するエステル官能基です。 そのため、カルボプラチンはより安定しており、嘔吐が少なく、神経毒性、聴器毒性、腎毒性が低いです。 カルボプラチンの正確な作用機序は依然として不明です。 しかし、カルボプラチンが細胞内で活性化されて反応性白金種になることはよく知られています。 これらの反応性複合体は DNA 塩基と反応して鎖間および鎖内架橋を形成し、DNA 合成を妨げて細胞分裂を防ぎます。

私たちの施設では、カルボプラチンが IA 注入の主要な化学療法剤であり、5 か月の PFS 中央値で患者の 70% で陽性の腫瘍反応が得られます。 興味深いことですが、これらの患者のケアには明らかに改善の余地があります。 そこで今回の提案となる。

カルボプラチンが効果がない患者の場合、IA 注入に使用できる薬剤のリストから他の化学療法剤が任意に選択されます。 そのため、私たちのチームはメトトレキサート、メルファラン、リン酸エトポシド、またはCaelyx（リポソームドキソルビシン）のIA送達により再発性GBM患者の治療に成功しました。 本研究の中心となるカルボプラチンは、この状況に理想的に適していることが判明した 2 つの薬剤、Caelyx (リポソームドキソルビシン) またはリン酸エトポシドのいずれかと組み合わせられます。

ドキソルビシンは、アントラサイクリン系抗腫瘍性抗生物質であり、Streptomyces peucetius subsp.から開発された抗腫瘍性抗生物質です。 カシアス。 これは非常に強力な抗腫瘍剤であり、これまでに開発された中で最も活性の高い抗腫瘍剤の 1 つと考えられています。 その効果は、DNA 結合と架橋、DNA 鎖分離の妨害、RNA ポリメラーゼの阻害、トポイソメラーゼ II の阻害、フリーラジカルの形成、膜過酸化といったさまざまなメカニズムによって引き起こされます。

悪性グリア細胞株におけるインビトロ研究では、ドキソルビシンが24時間以内に細胞増殖の停止を誘導し、48時間以内にアポトーシスを引き起こすことが証明されています。 これは、in vitro で悪性神経膠腫細胞株に対する最も強力な化学療法薬の 1 つであることが確認されています。 しかし、生体内では、ドキソルビシンはBBBを通過できないため、その使用は制限されています。

ドキソルビシンは体内組織に急速に分布し、血漿タンパク質および細胞膜に結合します。 残念ながら、この薬剤の臨床応用は、心毒性や骨髄毒性などの用量関連の副作用によって制限されています。

Caelyx は、PEG 化リポソーム内にカプセル化されたドキソルビシンの塩酸塩です。 ドキソルビシンのリポソーム製剤（Caelyx）は、脳腫瘍治療におけるこの薬物製剤の使用に有利な変化した薬物動態プロファイルを示します。 遊離ドキソルビシンより終末半減期が長く、腫瘍内でより高い濃度に達します。 細網内皮系による取り込みが減少するため、薬物ははるかに長く循環中に留まります。 これは、血管新生の増加によりかなりの濃度で蓄積する傾向がある神経膠芽腫に特に当てはまるようです。 これは臨床だけでなく実験環境でも実証されています。 興味深いことに、その薬物動態特性の変化により、毒性プロファイルも低下します。 ドキソルビシンのリポソーム製剤は、標準的なドキソルビシンよりも骨髄抑制、吐き気、嘔吐、および脱毛症を引き起こしません。 心毒性も軽減されます。

しかし、腫瘍細胞内での薬剤の蓄積がより多くなったとしても、IV 点滴で投与した場合の BBB 浸透速度は依然として制限要因となっています。 実際、腫瘍部位内に治療効果をもたらすほどの濃度が蓄積するには低すぎます。

エトポシドリン酸塩（エトポホス；ニュージャージー州プリンストンのブリストル・マイヤーズ スクイブ社）は、静脈内投与後に迅速かつ完全に親化合物に変換されるエトポシドの水溶性プロドラッグです。 エトポシドまたはエトポシドリン酸の薬物動態プロファイルは同一です。 毒性と臨床活性も同様です。 エトポシドリン酸塩は水溶性であるため、最大 20 mg/mL の溶液を調製できます。 ただし、高用量の場合は、5 分間のボーラス、少量、持続注入としてのみ投与できます。 さらに、ポリエチレングリコール、ポリソルベート 80 (Tween、ICI Americas、デラウェア州ウィルミントン)、およびエタノールは配合されておらず、高用量で投与してもアシドーシスを引き起こしません。 より使いやすいエトポシドリン酸塩は、エトポシドの製剤を改良したものです。

古典的に、エトポシドは使用前に塩化ナトリウム（0.9% w/v）またはグルコース（5% w/v）溶液で濃度 0.2 mg/mL（つまり、100 ml の溶媒中に 1 ml の濃縮物）まで希釈する必要があります。 〜０．４ｍｇ／ｍＬ（すなわち、１００ｍｌのビヒクル中に２ｍｌの濃縮物）。 明らかに、投与量が過剰になるため、これは IA 投与の設定では考慮されません。 したがって、100倍の濃度に増加したエトポシドリン酸塩の使用は、IA投与にアクセス可能な容量、すなわち200ccで調製することができる。

研究計画 - この臨床試験は非盲検ランダム化第 II 相試験となり、カルボプラチン (400 mg/m2) と Caelyx (30 mg/m2) の併用の動脈内投与とカルボプラチン (400 mg/m2) の動脈内投与が比較されます。エトポシドリン酸塩（400 mg/m2）と組み合わせます。 標準的な一次治療（Stuppプロトコル）に失敗し、再発性GBMと診断された患者は、ブロックランダム化法を使用して2つの二次治療パラダイムのいずれかにランダムに振り分けられます。 採用された各患者は、治療を開始する前に最大限の切除を受けます。 治療サイクルは、磁気共鳴画像法 (MRI) スキャンで進行が確認されるまで、または合計 12 サイクルが完了するまで、毎月行われます。 このコホートは 120 人の患者を数え、2 つの化学療法の組み合わせのうちの 1 つを受ける 60 人の患者からなる 2 つのグループに分けられます。 2 つの組み合わせのうちどちらが最適であるかについてはまだ決定されていません。 そのため、最新の臨床試験からのデータと、当院で動脈内カルボプラチンで治療された患者のデータが、ベースライン比較のベンチマークとして使用されます（研究開始からOSが11か月、PFSが5か月）。

目的 - IA 注入の設定でカルボプラチンを Caelyx またはリン酸エトポシドと組み合わせて使用​​することにより、カルボプラチンをベースとした化学療法の組み合わせを BBB を超えた脳、より具体的には腫瘍細胞に最適に送達することが私たちの目的です。

仮説 - いずれかの組み合わせで治療を受けた患者では、これにより生活の質への影響は最小限に抑えられ、腫瘍反応と制御率の改善がもたらされると我々は予測しています。 私たちの予備的な臨床データは、この仮説を裏付けているようです。