Carboplatina intra-arterial + Caelyx em comparação com carboplatina intra-arterial + fosfato de etoposídeo para glioblastoma progressivo

FUNDAMENTOS - O glioblastoma (GBM) é o tumor cerebral primário mais comum e agressivo em adultos. O tratamento padrão de primeira linha para esses tumores apresenta cirurgia maximizada seguida de radiação com temozolomida concomitante e adjuvante. A sobrevida global (OS) e a sobrevida livre de progressão (PFS) observadas na clínica com este paradigma são de apenas 14,6 e 6,9 ​​meses, respectivamente. Um dos desafios no tratamento desta neoplasia decorre da grave heterogeneidade tumoral que se traduz em resposta imprevisível ao tratamento. Como resultado, os tumores recentemente diagnosticados recidivam inevitavelmente após o tratamento padrão de primeira linha, denominado protocolo Stupp, que combina radioterapia e temozolomida oral. Quando ocorre recorrência, se o estado funcional do paciente for adequado, serão necessárias outras estratégias terapêuticas. Curiosamente, os resultados obtidos na maioria dos estudos neste cenário foram tão marginais que literalmente não existe uma segunda e terceira linha de tratamento ideal reconhecida. É certo que o acesso às terapias ativas é muito limitado pela presença da barreira hematoencefálica (BHE), que reduz gravemente a entrada da quimioterapia no SNC.

Quando se percebe a extensão da rede vascular que irriga o cérebro, parece óbvio que uma estratégia de distribuição global através desta rede vascular como corredor de distribuição é credível e legítima. A importância deste sistema vascular já foi detalhada por Bradbury; o autor afirma que toda a rede cobre uma área de 12 m2/g de parênquima cerebral. Para compreender a extensão da vascularização cerebral de uma forma mais prosaica, consideremos apenas que o cérebro recebe cerca de 20% da circulação sistêmica total, embora pese menos de 3% do peso corporal total.

O acesso à rede vascular cerebral de um paciente é tecnicamente fácil e, na verdade, realizado repetidamente na clínica regularmente. Através de uma simples punção para acessar a artéria femoral, um cateter pode ser introduzido e navegado intra-arterialmente para alcançar uma das quatro principais artérias cerebrais. Uma vez no vaso alvo, um agente terapêutico pode ser administrado através do cateter, que é posteriormente retirado ao final do procedimento. O CIAC permite a construção de um paradigma regional de distribuição de quimioterápicos dentro da área irrigada pela embarcação alvo.

Um aumento no pico de concentração plasmática local do fármaco produz uma AUC (concentração do fármaco de acordo com o tempo) significativamente melhorada através do efeito de primeira passagem. Isto traduz-se consequentemente num aumento da exposição local do tecido alvo ao agente terapêutico. Curiosamente, como mostrado em nosso laboratório, isso também é acompanhado por uma diminuição da distribuição sistêmica do medicamento, reduzindo assim a toxicidade sistêmica e os potenciais efeitos colaterais. Consequentemente, a concentração terapêutica nas células tumorais alvo é aumentada num factor de 3,5 a 5 vezes. Este procedimento é realizado na sala angiográfica sob anestesia local e normalmente dura cerca de 45 minutos.

O procedimento IA é um procedimento muito seguro. Na verdade, este procedimento é utilizado em nossa instituição há mais de 15 anos, utilizando diversos agentes quimioterápicos e, portanto, possui estatísticas precisas sobre os riscos e complicações. Na verdade, 722 pacientes diferentes foram tratados, totalizando 3.600 procedimentos e compilaram os seguintes eventos. Durante a ressonância magnética que se seguiu à infusão do IA, foram identificadas 66 complicações (1,84%), sendo 27 delas associadas a sintomas (0,75%). Durante a infusão ocorreram 39 episódios de convulsão (1,08%), todos controlados com sucesso com medicação anticonvulsiva. Além disso, ocorreu uma redução significativa na contagem de glóbulos brancos, vermelhos ou plaquetas em 52 pacientes durante a fase de tratamento (7,2%). Este estudo investigará a eficácia do uso de agentes quimioterápicos combinados descritos acima. Nossa equipe atualmente utiliza infusão intraarterial (IA) para aliviar os efeitos da BBB. Esta estratégia de entrega demonstrou ser bem tolerada, desencadeou muito poucos desconfortos e efeitos colaterais e melhorou significativamente a sobrevivência. Tanto que hoje é considerado padrão de atendimento para tumores recidivantes em nossa instituição.

Assim como a cisplatina, a carboplatina é uma molécula feita de um átomo de platina cercado em um plano por dois grupos amônia e dois outros ligantes na posição cis. Ao contrário dos átomos de cloreto encontrados na cisplatina, os ligantes da carboplatina são grupos funcionais éster que formam uma estrutura em anel. Como tal, a carboplatina é mais estável, causa menos vómitos e é menos neurotóxica, menos ototóxica e menos nefrotóxica. O mecanismo exato de ação da carboplatina permanece obscuro. No entanto, é bem conhecido que a carboplatina é ativada dentro da célula em espécies reativas de platina. Esses complexos reativos reagem com bases de DNA para criar ligações cruzadas inter e intracadeias que impedem a divisão celular ao dificultar a síntese de DNA.

Em nossa instituição, a carboplatina é o principal agente quimioterápico para infusões IA e produz respostas tumorais positivas em 70% dos pacientes para uma PFS mediana de 5 meses. Embora interessante, há obviamente espaço para melhorias no atendimento a esses pacientes. Daí a proposta atual.

Para pacientes nos quais a carboplatina falha, outros quimioterápicos são escolhidos arbitrariamente de uma lista de agentes disponíveis para infusão IA. Como tal, nossa equipe tratou com sucesso pacientes com GBM recidivante com administração IA de metotrexato, melfalano, fosfato de etoposídeo ou Caelyx (doxorrubicina lipossomal). No centro do presente estudo está a carboplatina, que será combinada com um dos dois agentes considerados ideais neste cenário: Caelyx (doxorrubicina lipossomal) ou fosfato de etoposídeo.

A doxorrubicina é uma antraciclina, um antibiótico antineoplásico desenvolvido a partir de Streptomyces peucetius subsp. Cássio. É um agente antitumoral muito potente e é considerado um dos medicamentos antineoplásicos mais ativos desenvolvidos até hoje. O seu efeito é produzido através de diferentes mecanismos: foram sugeridas ligação e reticulação do ADN, interferência na separação da cadeia de ADN, inibição da ARN polimerase, inibição da topoisomerase II, formação de radicais livres e peroxidação da membrana.

Estudos in vitro em linhagens de células gliais malignas demonstraram que a doxorrubicina induz a interrupção do crescimento celular em 24 horas e resulta em apoptose em 48 horas. Foi identificado como um dos medicamentos quimioterápicos mais potentes contra linhas celulares de glioma maligno in vitro. Contudo, in vivo, o uso da doxorrubicina é limitado pela sua incapacidade de atravessar a BBB.

A doxorrubicina é rapidamente distribuída nos tecidos do corpo e liga-se às proteínas plasmáticas e às membranas celulares. A aplicação clínica deste agente é infelizmente limitada pelos seus efeitos secundários relacionados com a dose, tais como cardiotoxicidade e mileotoxicidade.

Caelyx é um cloridrato de doxorrubicina encapsulado num lipossoma peguilado. A formulação lipossomal de doxorrubicina (Caelyx) apresenta perfil farmacocinético alterado favorecendo o uso desta formulação medicamentosa no tratamento de tumores cerebrais. Tem meia-vida terminal mais longa que a doxorrubicina livre e atinge maior concentração no tumor. Devido à diminuição da captação pelo sistema reticuloendotelial, o medicamento permanece em circulação por muito mais tempo. Isto parece ser especialmente verdadeiro no glioblastoma, onde tende a acumular-se em concentrações significativas devido ao aumento da neovascularização. Isto foi demonstrado em ambientes experimentais, bem como na clínica. Curiosamente, devido às suas propriedades farmacocinéticas alteradas, também apresenta um perfil de toxicidade reduzido. A formulação lipossomal da doxorrubicina causa menos mielossupressão, náuseas, vómitos e alopecia do que a doxorrubicina padrão. A cardiotoxicidade também é reduzida.

Porém, mesmo com o maior acúmulo da droga nas células tumorais, sua taxa de penetração da BHE quando administrada por infusão intravenosa continua sendo um fator limitante. Na verdade, é demasiado baixo para produzir uma acumulação significativa de concentração no local do tumor para produzir um benefício terapêutico.

O fosfato de etoposídeo (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) é um pró-fármaco de etoposídeo solúvel em água que é rápida e completamente convertido no composto original após dosagem intravenosa. O perfil farmacocinético do etoposídeo ou do fosfato de etoposídeo é idêntico. A toxicidade e a atividade clínica também são as mesmas. Como o fosfato de etoposídeo é solúvel em água, podem ser preparadas soluções de até 20 mg/mL. Porém, em altas doses, só pode ser administrado em bolus de 5 minutos, em pequenos volumes e em infusão contínua. Além disso, não é formulado com polietilenoglicol, polissorbato 80 (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) e etanol, e não causa acidose quando administrado em altas doses. O fosfato de etoposídeo, mais fácil de usar, representa uma formulação melhorada de etoposídeo.

Classicamente, o etoposídeo deve ser diluído antes do uso com soluções de cloreto de sódio (0,9% p/v) ou glicose (5% p/v) até uma concentração de 0,2 mg/mL (ou seja, 1 ml de concentrado em 100 ml de veículo) até a 0,4 mg/mL (isto é, 2 ml de concentrado em 100 ml de veículo). Evidentemente, isso não pode ser algo considerado num cenário de administração de IA, pois o volume administrado seria excessivo. Daí o uso de fosfato de etoposídeo, para o qual uma concentração 100 vezes maior pode ser preparada em um volume acessível para administração IA: 200 cc.

DESENHO DO ESTUDO - Este ensaio clínico será um estudo aberto randomizado de fase II no qual a administração intraarterial de carboplatina (400 mg/m2) combinada com Caelyx (30 mg/m2) será comparada com a administração intraarterial de carboplatina (400 mg/m2) combinado com fosfato de etoposídeo (400 mg/m2). Os pacientes que falharam na primeira linha de tratamento padrão (protocolo Stupp) e que são diagnosticados com GBM recorrente serão distribuídos aleatoriamente para um dos dois paradigmas de tratamento de segunda linha usando o método de randomização em bloco. Cada paciente recrutado será submetido à ressecção máxima antes de iniciar os tratamentos. Os ciclos de tratamento serão administrados mensalmente até que uma progressão seja identificada na ressonância magnética (MRI) ou até que um total de 12 ciclos tenham sido concluídos. A coorte contará 120 pacientes que serão divididos em dois grupos de 60 pacientes recebendo uma das duas combinações quimioterápicas. Ainda não foi determinado qual das duas combinações será a melhor. Por esse motivo, os dados do nosso último ensaio clínico publicado e dos pacientes tratados com carboplatina intra-arterial em nossa instituição serão usados ​​como referência para comparações iniciais (OS de 11 meses e PFS de 5 meses a partir da entrada no estudo).

OBJETIVO - Ao usar carboplatina em combinação com Caelyx ou fosfato de etoposídeo no contexto de uma infusão IA, nossa intenção é fornecer de forma ideal combinações de quimioterapia à base de carboplatina para o cérebro além da BBB e, mais especificamente, para as células tumorais.

HIPÓTESES - Em pacientes tratados com qualquer uma das combinações, nossa previsão é que isso levará a uma melhor resposta tumoral e taxa de controle, com impacto mínimo na qualidade de vida. Nossos dados clínicos preliminares parecem apoiar esta hipótese.