Carboplatino intraarterioso + Caelyx rispetto a carboplatino intraarterioso + etoposide fosfato nel glioblastoma in progressione

BACKGROUND - Il glioblastoma (GBM) è il tumore cerebrale primario più comune e aggressivo negli adulti. Il trattamento standard di prima linea per questi tumori prevede un intervento chirurgico massimizzato seguito da radioterapia con temozolomide concomitante e adiuvante. La sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) osservate in clinica con questo paradigma sono rispettivamente di soli 14,6 e 6,9 ​​mesi. Una delle sfide nel trattamento di questa neoplasia deriva dalla grave eterogeneità del tumore che si traduce in una risposta terapeutica imprevedibile. Di conseguenza, i tumori di nuova diagnosi inevitabilmente recidivano dopo il trattamento standard di prima linea, chiamato protocollo Stupp, che combina radioterapia e temozolomide orale. Quando si verifica una recidiva, se lo stato funzionale del paziente è adeguato, ciò imporrà altre strategie terapeutiche. È interessante notare che i risultati ottenuti nella maggior parte degli studi in questo contesto sono stati così marginali che non esiste letteralmente una seconda e terza linea di trattamento ottimale riconosciuta. Certo, l’accesso alle terapie attive è fortemente limitato dalla presenza della barriera emato-encefalica (BBB), che riduce gravemente l’ingresso della chemioterapia nel sistema nervoso centrale.

Quando si realizza l’estensione della rete vascolare che fornisce il cervello, appare ovvio che una strategia di consegna globale attraverso questa rete vascolare come corridoio di consegna è credibile e legittima. L'importanza di questo sistema vascolare è già stata dettagliata da Bradbury; l'autore sostiene che l'intera rete copre un'area di 12 m2/g di parenchima cerebrale. Per comprendere in modo più prosaico l'ampiezza della vascolarizzazione cerebrale, basti considerare che il cervello riceve circa il 20% della circolazione sistemica totale pur pesando meno del 3% del peso corporeo totale.

L'accesso alla rete vascolare cerebrale del paziente è tecnicamente semplice e viene effettuato regolarmente in clinica. Attraverso una semplice puntura per accedere all'arteria femorale, è possibile introdurre un catetere e spostarlo intraarteriosamente per raggiungere una delle quattro arterie cerebrali principali. Una volta nel vaso bersaglio, è possibile somministrare un agente terapeutico attraverso il catetere, che verrà poi ritirato al termine della procedura. Il CIAC consente la costruzione di un paradigma di distribuzione chemioterapica regionale all'interno dell'area irrigata dal vaso target.

Un aumento della concentrazione di picco plasmatico locale del farmaco determina un miglioramento significativo dell’AUC (concentrazione del farmaco in base al tempo) attraverso l’effetto di primo passaggio. Ciò si traduce conseguentemente in una maggiore esposizione locale del tessuto bersaglio all'agente terapeutico. È interessante notare che, come dimostrato dal nostro laboratorio, questo fenomeno è accompagnato anche da una ridotta distribuzione sistemica del farmaco, riducendo quindi la tossicità sistemica e i potenziali effetti collaterali. Di conseguenza, la concentrazione terapeutica nelle cellule tumorali bersaglio viene aumentata di un fattore da 3,5 a 5 volte. Questa procedura viene eseguita nella sala angiografica in anestesia locale e dura in genere circa 45 minuti.

La procedura IA è una procedura molto sicura. Infatti, questa procedura viene utilizzata nel nostro istituto da oltre 15 anni utilizzando diversi agenti chemioterapici e quindi dispone di statistiche precise sui rischi e sulle complicanze. Infatti, sono stati trattati 722 pazienti diversi sommando fino a 3600 procedure e hanno compilato i seguenti eventi. Durante la risonanza magnetica successiva all'infusione dell'IA sono state identificate 66 complicanze (1,84%), 27 delle quali associate a sintomi (0,75%). Durante l'infusione si sono verificati 39 episodi di convulsioni (1,08%), tutti controllati con successo con farmaci anticonvulsivanti. Inoltre, durante la fase di trattamento si è verificata una riduzione significativa della conta dei globuli bianchi, rossi o piastrinici in 52 pazienti (7,2%). Questo studio esaminerà l'efficacia dell'uso degli agenti chemioterapici combinati descritti sopra. Il nostro team attualmente utilizza l’infusione intraarteriosa (IA) per alleviare gli effetti della BBB. Questa strategia di somministrazione si è dimostrata ben tollerata, ha causato pochissimi disagi ed effetti collaterali e ha migliorato significativamente la sopravvivenza. Tanto che oggi è considerato uno standard di cura per i tumori recidivanti nella nostra istituzione.

Come il cisplatino, il carboplatino è una molecola costituita da un atomo di platino circondato su un piano da due gruppi di ammoniaca e altri due ligandi in posizione cis. A differenza degli atomi di cloruro presenti nel cisplatino, i ligandi del carboplatino sono gruppi funzionali estere che formano una struttura ad anello. Pertanto, il carboplatino è più stabile, provoca meno vomito ed è meno neurotossico, meno ototossico e meno nefrotossico. L’esatto meccanismo d’azione del carboplatino rimane poco chiaro. Tuttavia, è noto che il carboplatino viene attivato all'interno della cellula in specie reattive del platino. Questi complessi reattivi reagiscono con le basi del DNA per creare legami incrociati inter- e intrastrand che impediscono la divisione cellulare ostacolando la sintesi del DNA.

Nel nostro istituto, il carboplatino è il principale agente chemioterapico per le infusioni di IA e produce risposte tumorali positive nel 70% dei pazienti per una PFS mediana di 5 mesi. Anche se interessante, c’è ovviamente spazio per miglioramenti nella cura di questi pazienti. Da qui l'attuale proposta.

Per i pazienti in cui il carboplatino fallisce, altri chemioterapici vengono scelti arbitrariamente da un elenco di agenti disponibili per l'infusione di IA. Pertanto, il nostro team ha trattato con successo pazienti affetti da GBM recidivante con la somministrazione IA di metotrexato, melfalan, etoposide fosfato o Caelyx (doxorubicina liposomiale). Al centro del presente studio, il carboplatino, che sarà combinato con uno dei due agenti ritenuti ideali in questo contesto: Caelyx (doxorubicina liposomiale) o etoposide fosfato.

La doxorubicina è un'antraciclina, un antibiotico antineoplastico sviluppato dallo Streptomyces peucetius subsp. Cassio. È un agente antitumorale molto potente ed è considerato uno dei farmaci antineoplastici più attivi sviluppati fino ad oggi. Il suo effetto è prodotto attraverso diversi meccanismi: sono stati suggeriti il ​​legame e la reticolazione del DNA, l'interferenza con la separazione dei filamenti del DNA, l'inibizione della RNA polimerasi, l'inibizione della topoisomerasi II, la formazione di radicali liberi e la perossidazione della membrana.

Studi in vitro su linee cellulari gliali maligne hanno dimostrato che la doxorubicina induce un arresto della crescita cellulare entro 24 ore e provoca l’apoptosi entro 48 ore. È stato identificato come uno dei farmaci chemioterapici più potenti contro le linee cellulari di glioma maligno in vitro. Tuttavia, in vivo, l’uso della doxorubicina è limitato dalla sua incapacità di attraversare la BEE.

La doxorubicina si distribuisce rapidamente nei tessuti corporei e si lega alle proteine ​​plasmatiche e alle membrane cellulari. L’applicazione clinica di questo agente è purtroppo limitata dai suoi effetti collaterali legati alla dose come cardiotossicità e mietotossicità.

Caelyx è un cloridrato di doxorubicina incapsulato in un liposoma pegilato. La formulazione liposomiale della doxorubicina (Caelyx) presenta un profilo farmacocinetico alterato che favorisce l'uso di questa formulazione farmaceutica nel trattamento del tumore al cervello. Ha un’emivita terminale più lunga della doxorubicina libera e raggiunge una maggiore concentrazione nel tumore. A causa di un ridotto assorbimento da parte del sistema reticoloendoteliale, il farmaco rimane in circolo molto più a lungo. Ciò sembra essere particolarmente vero nel glioblastoma, dove tende ad accumularsi in concentrazioni significative a causa dell'aumento della neovascolarizzazione. Ciò è stato dimostrato in contesti sperimentali, così come in clinica. È interessante notare che, a causa delle sue proprietà farmacocinetiche alterate, presenta anche un profilo di tossicità ridotto. La formulazione liposomiale della doxorubicina provoca meno mielosoppressione, nausea, vomito e alopecia rispetto alla doxorubicina standard. Anche la cardiotossicità è ridotta.

Tuttavia, anche con il maggiore accumulo del farmaco nelle cellule tumorali, la velocità di penetrazione della BBB quando somministrato tramite infusione endovenosa rimane un fattore limitante. Infatti, è troppo basso per produrre un accumulo significativo di concentrazione all'interno del sito del tumore per produrre un beneficio terapeutico.

L'etoposide fosfato (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) è un profarmaco idrosolubile dell'etoposide che viene rapidamente e completamente convertito nel composto originario dopo la somministrazione endovenosa. Il profilo farmacocinetico dell’etoposide o dell’etoposide fosfato è identico. Anche la tossicità e l'attività clinica sono le stesse. Poiché l'etoposide fosfato è solubile in acqua, è possibile preparare soluzioni fino a 20 mg/mL. Tuttavia, a dosi elevate, può essere somministrato solo in bolo da 5 minuti, in piccoli volumi e come infusione continua. Inoltre, non è formulato con polietilenglicole, polisorbato 80 (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) ed etanolo e non provoca acidosi se somministrato a dosi elevate. L'etoposide fosfato, più facile da usare, rappresenta una formulazione migliorata di etoposide.

Normalmente, l'etoposide deve essere diluito prima dell'uso con soluzioni di cloruro di sodio (0,9% p/v) o di glucosio (5% p/v) ad una concentrazione di 0,2 mg/ml (ovvero, 1 ml di concentrato in 100 ml di veicolo) fino a a 0,4 mg/ml (vale a dire, 2 ml di concentrato in 100 ml di veicolo). Evidentemente questo non può essere considerato in un contesto di amministrazione dell'IA, poiché il volume amministrato sarebbe eccessivo. Da qui l'uso di etoposide fosfato, per il quale è possibile preparare una concentrazione 100 volte maggiore in un volume accessibile per una somministrazione IA: 200 cc.

DISEGNO DELLO STUDIO - Questo studio clinico sarà uno studio di fase II randomizzato in aperto in cui la somministrazione intraarteriosa di carboplatino (400 mg/m2) combinata con Caelyx (30 mg/m2) sarà confrontata con la somministrazione intraarteriosa di carboplatino (400 mg/m2) combinato con etoposide fosfato (400 mg/m2). I pazienti che hanno fallito la prima linea di trattamento standard (protocollo Stupp) e a cui è stata diagnosticata una recidiva di GBM verranno distribuiti casualmente a uno dei due paradigmi di trattamento di seconda linea utilizzando il metodo di randomizzazione a blocchi. Ogni paziente reclutato sarà sottoposto a resezione massima prima di iniziare i trattamenti. I cicli di trattamento verranno somministrati su base mensile fino a quando non verrà identificata una progressione sulla risonanza magnetica (MRI) o fino al completamento di un totale di 12 cicli. La coorte conterà 120 pazienti che saranno divisi in due gruppi di 60 pazienti che riceveranno una delle due combinazioni chemioterapeutiche. Resta da stabilire quale delle due combinazioni sarà migliore. Per questo motivo, i dati del nostro ultimo studio clinico pubblicato e dei pazienti trattati con carboplatino intraarterioso presso il nostro istituto verranno utilizzati come parametri di riferimento per i confronti di base (OS di 11 mesi e PFS di 5 mesi dall'ingresso nello studio).

SCOPO - Utilizzando il carboplatino in combinazione con Caelyx o etoposide fosfato nel contesto di un'infusione di IA, la nostra intenzione è quella di fornire in modo ottimale combinazioni chemioterapiche a base di carboplatino al cervello oltre la BEE e più specificamente alle cellule tumorali.

IPOTESI - Nei pazienti trattati con entrambe le combinazioni, la nostra previsione è che ciò porterà a un miglioramento della risposta del tumore e del tasso di controllo, con un impatto minimo sulla qualità della vita. I nostri dati clinici preliminari sembrano supportare questa ipotesi.