Intraarteriell karboplatin + Caelyx sammenlignet med intraarteriell karboplatin + etoposidfosfat for progredierende glioblastom

BAKGRUNN - Glioblastom (GBM) er den vanligste og mest aggressive primære hjernesvulsten hos voksne. Standard førstelinjebehandling for disse svulstene har maksimert kirurgi etterfulgt av stråling med samtidig og adjuvant temozolomid. Total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) observert i klinikken med dette paradigmet er kun henholdsvis 14,6 og 6, 9 måneder. En av utfordringene i behandlingen av denne neoplasmen stammer fra den alvorlige tumorheterogeniteten som oversetter seg til uforutsigbar behandlingsrespons. Som et resultat får nydiagnostiserte svulster uunngåelig tilbakefall etter standard førstelinjebehandling, som kalles Stupp-protokollen som kombinerer strålebehandling og oral temozolomid. Når residiv oppstår, hvis pasientens funksjonelle status er tilstrekkelig, vil dette kreve andre terapeutiske strategier. Interessant nok har resultatene oppnådd i de fleste studier i denne settingen vært så marginale at det bokstavelig talt ikke er noen anerkjent optimal andre og tredje behandlingslinje. Riktignok er tilgangen til aktive terapier sterkt begrenset av tilstedeværelsen av blod-hjerne-barrieren (BBB), som kraftig reduserer cellegiftinngangen til CNS.

Når man innser omfanget av det vaskulære nettverket som forsyner hjernen, virker det åpenbart at en global leveringsstrategi via dette vaskulære nettverket som en leveringskorridor er troverdig og legitim. Betydningen av dette vaskulære systemet er allerede beskrevet i detalj av Bradbury; forfatteren hevder at hele nettverket dekker et område på 12 m2/g cerebralt parenkym. For å forstå omfanget av cerebral vaskularisering på en mer prosaisk måte, la oss bare vurdere at hjernen mottar omtrent 20 % av den totale systemiske sirkulasjonen, selv om den veier mindre enn 3 % av den totale kroppsvekten.

Tilgangen til en pasients cerebrale vaskulære nettverk er teknisk lett og faktisk utføres gjentatte ganger i klinikken med jevne mellomrom. Via en enkel punktering for å få tilgang til femoralarterien, kan et kateter innføres og navigeres intraarterielt for å nå en av de fire store cerebrale arteriene. En gang i målkaret kan et terapeutisk middel administreres via kateteret, som senere trekkes tilbake ved avslutningen av prosedyren. CIAC tillater konstruksjonen av et regionalt kjemoterapeutisk distribusjonsparadigme innenfor området vannet av målfartøyet.

En økning i den lokale plasmatoppkonsentrasjonen av medikamentet gir en betydelig forbedret AUC (konsentrasjon av medikament i henhold til tiden) gjennom førstegangseffekten. Dette fører følgelig til en økt lokal eksponering av målvevet for det terapeutiske middelet. Interessant nok, som laboratoriet vårt som vist, er det også ledsaget av en redusert systemisk medikamentdistribusjon, og reduserer dermed systemisk toksisitet og potensielle bivirkninger. Følgelig økes den terapeutiske konsentrasjonen ved de målrettede tumorcellene med en 3,5 til 5 gangers faktor. Denne prosedyren utføres i den angiografiske suiten under lokalbedøvelse og varer vanligvis rundt 45 minutter.

IA-prosedyren er en svært sikker prosedyre. Faktisk har denne prosedyren blitt brukt ved vår institusjon i over 15 år ved bruk av forskjellige kjemoterapeutiske midler og har dermed presis statistikk om risiko og komplikasjoner. Faktisk har 722 forskjellige pasienter blitt behandlet og lagt til opptil 3600 prosedyrer og har samlet følgende hendelser. Under MR-undersøkelsen som fulgte etter IA-infusjonen, ble 66 komplikasjoner identifisert (1,84 %), hvorav 27 var assosiert med symptomer (0,75 %). Under infusjonen forekom 39 episoder med anfall (1,08 %), som alle ble kontrollert med medisin mot anfall. Dessuten oppsto en signifikant reduksjon i antall hvite, røde eller blodplater hos 52 pasienter under behandlingsfasen (7,2 %). Denne studien vil undersøke effekten av å bruke kombinerte kjemoterapeutiske midler beskrevet ovenfor. Teamet vårt bruker for tiden intraarteriell (IA) infusjon for å lindre effektene av BBB. Denne leveringsstrategien ble vist å være godt tolerert, utløste svært få ubehag og bivirkninger, og forbedret overlevelsen betydelig. Så mye at det i dag anses som en standard for omsorg for residiverende svulster i vår institusjon.

Som cisplatin er karboplatin et molekyl laget av et platinaatom omgitt i et plan av to ammoniakkgrupper og to andre ligander i cis-posisjonen. I motsetning til kloridatomene som finnes i cisplatin, er ligandene i karboplatin esterfunksjonelle grupper som danner en ringstruktur. Som sådan er karboplatin mer stabilt, forårsaker mindre oppkast og er mindre nevrotoksisk, mindre ototoksisk og mindre nefrotoksisk. Karboplatins eksakte virkningsmekanisme er fortsatt uklar. Imidlertid er det velkjent at karboplatin aktiveres inne i cellen til reaktive platinaarter. Disse reaktive kompleksene reagerer med DNA-baser for å skape inter- og intratråd-tverrbindinger som forhindrer celledeling ved å hindre DNA-syntese.

Ved vår institusjon er karboplatin det primære kjemoterapeutiske middelet for IA-infusjoner og gir positive tumorresponser hos 70 % av pasientene i en median PFS på 5 måneder. Selv om det er interessant, er det åpenbart rom for forbedring i omsorgen for disse pasientene. Derfor gjeldende forslag.

For pasienter der karboplatin svikter, velges andre kjemoterapeutika vilkårlig fra en liste over midler tilgjengelig for IA-infusjon. Som sådan har teamet vårt behandlet tilbakefallende GBM-pasienter med IA-levering av metotreksat, melfalan, etoposidfosfat eller Caelyx (liposomal doksorubicin). I hjertet av denne studien, karboplatin, som vil bli kombinert med enten ett av to midler som er funnet å være ideelt egnet i denne settingen: Caelyx (liposomal doksorubicin) eller etoposidfosfat.

Doxorubicin er et antracyklin, et antineoplastisk antibiotikum utviklet fra Streptomyces peucetius subsp. Cassius. Det er et veldig potent antitumormiddel og regnes som et av de mest aktive antineoplastiske legemidlene utviklet til dags dato. Effekten produseres via forskjellige mekanismer: DNA-binding og tverrbinding, interferens med DNA-trådseparasjon, inhibering av RNA-polymerase, hemming av topoisomerase II, dannelse av frie radikaler og membranperoksidasjon er alle blitt foreslått.

In vitro-studier i ondartede gliacellelinjer har vist at doksorubicin induserer en stans i celleveksten innen 24 timer, og resulterer i apoptose innen 48 timer. Det har blitt identifisert som et av de mest potente kjemoterapeutiske legemidlene mot ondartede gliomcellelinjer in vitro. Imidlertid er bruken av doksorubicin in vivo begrenset av dens manglende evne til å krysse BBB.

Doxorubicin distribueres raskt i kroppsvevet, og binder seg til plasmaprotein og cellemembraner. Den kliniske anvendelsen av dette middelet er dessverre begrenset av dets doserelaterte bivirkninger som kardiotoksisitet og myleotoksisitet.

Caelyx er et klorhydrat av doksorubicin innkapslet i et pegylert liposom. Den liposomale formuleringen av doksorubicin (Caelyx) viser en endret farmakokinetisk profil som favoriserer bruken av denne medikamentformuleringen i hjernesvulstbehandling. Det har en lengre terminal halveringstid enn fritt doksorubicin, og når større konsentrasjon i svulsten. På grunn av redusert opptak av retikuloendotelsystemet, forblir stoffet i sirkulasjon mye lenger. Dette ser ut til å være spesielt sant ved glioblastom, hvor det har en tendens til å akkumuleres i betydelig konsentrasjon på grunn av økningen i neovaskularisering. Dette har vist seg i eksperimentelle omgivelser, så vel som i klinikken. Interessant nok, på grunn av dens endrede farmakokinetiske egenskaper, presenterer den også en redusert toksisitetsprofil. Den liposomale formuleringen av doksorubicin forårsaker mindre myelosuppresjon, kvalme, oppkast og alopecia enn standard doksorubicin. Kardiotoksisiteten er også redusert.

Men selv med den større akkumuleringen av stoffet i tumorcellene, forblir dets hastighet for BBB-penetrering når det administreres via IV-infusjon en begrensende faktor. Faktisk er det for lavt til å gi en betydelig konsentrasjonsakkumulering innenfor tumorstedet til å gi en terapeutisk fordel.

Etoposidfosfat (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) er et vannløselig prodrug av etoposid som raskt og fullstendig omdannes til moderforbindelsen etter intravenøs dosering. Den farmakokinetiske profilen til enten etoposid eller etoposid fosfat er identisk. Toksisitet og klinisk aktivitet er også det samme. Siden etoposidfosfat er vannløselig, kan løsninger på opptil 20 mg/ml fremstilles. Men i høye doser kan det bare gis som en 5-minutters bolus, i små volumer og som en kontinuerlig infusjon. Videre er det ikke formulert med polyetylenglykol, polysorbat 80 (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) og etanol, og forårsaker ikke acidose når det gis i høye doser. Det lettere å bruke etoposidfosfatet representerer en forbedret formulering av etoposid.

Klassisk sett må etoposid fortynnes før bruk med natriumklorid (0,9 % w/v) eller glukose (5 % w/v) løsninger til en konsentrasjon på 0,2 mg/ml (dvs. 1 ml konsentrat i 100 ml vehikel) opp. til 0,4 mg/ml (dvs. 2 ml konsentrat i 100 ml bærer). Tydeligvis kan dette ikke vurderes i en setting av IA-administrasjon, da volumet som administreres ville være for stort. Derfor er bruken av etoposidfosfat, for hvilket 100 ganger økt konsentrasjon kan fremstilles i et volum tilgjengelig for en IA-administrasjon: 200 cc.

STUDIEDESIGN - Denne kliniske studien vil være en åpen randomisert fase II-studie der intraarteriell administrering av karboplatin (400 mg/m2) kombinert med Caelyx (30 mg/m2) vil bli sammenlignet med intraarteriell administrering av karboplatin (400 mg/m2) kombinert med etoposidfosfat (400 mg/m2). Pasienter som har sviktet standard førstelinjebehandling (Stupp-protokollen) og som er diagnostisert med tilbakevendende GBM vil bli tilfeldig fordelt til ett av de to andrelinjebehandlingsparadigmene ved bruk av blokkrandomiseringsmetoden. Hver rekruttert pasient vil gjennomgå maksimal reseksjon før behandlingsstart. Behandlingssykluser vil bli administrert på månedlig basis inntil en progresjon er identifisert på magnetisk resonansavbildning (MRI) eller til totalt 12 sykluser er fullført. Kohorten vil telle 120 pasienter som vil bli delt inn i to grupper på 60 pasienter som får en av de to kjemoterapeutiske kombinasjonene. Hvilken av de to kombinasjonene som vil være best gjenstår å avgjøre. Av den grunn vil data fra vår siste publiserte kliniske studie og pasienter behandlet med intraarterielt karboplatin ved vår institusjon bli brukt som benchmarks for baseline-sammenligninger (OS på 11 måneder og PFS på 5 måneder fra studiestart).

MÅL - Ved å bruke karboplatin i kombinasjon med Caelyx eller etoposidfosfat i forbindelse med en IA-infusjon, er intensjonen vår å levere karboplatinbaserte kjemoterapikombinasjoner optimalt til hjernen utover BBB, og mer spesifikt til tumorcellene.

HYPOTESER - Hos pasienter som behandles med begge kombinasjonene, er vår spådom at dette vil føre til en forbedret tumorrespons og kontrollrate, med minimal innvirkning på livskvaliteten. Våre foreløpige kliniske data ser ut til å støtte denne hypotesen.