Intra-arteriële carboplatine + Caelyx vergeleken met intra-arteriële carboplatine + etoposidefosfaat voor progressief glioblastoom

ACHTERGROND - Glioblastoom (GBM) is de meest voorkomende en agressieve primaire hersentumor bij volwassenen. De standaard eerstelijnsbehandeling voor deze tumoren bestaat uit maximale chirurgie gevolgd door bestraling met gelijktijdig en adjuvans temozolomide. De totale overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS) die in de kliniek met dit paradigma worden waargenomen, bedragen respectievelijk slechts 14,6 en 6, 9 maanden. Een van de uitdagingen bij de behandeling van dit neoplasma komt voort uit de ernstige tumorheterogeniteit, wat zich vertaalt in een onvoorspelbare behandelingsrespons. Als gevolg hiervan hervallen nieuw gediagnosticeerde tumoren onvermijdelijk na de standaard eerstelijnsbehandeling, het zogenaamde Stupp-protocol, dat bestralingstherapie en orale temozolomide combineert. Wanneer een recidief optreedt en de functionele status van de patiënt adequaat is, zal dit andere therapeutische strategieën vereisen. Interessant is dat de resultaten die in de meeste onderzoeken in deze setting zijn verkregen zo marginaal zijn dat er letterlijk geen optimale tweede en derde behandelingslijn wordt erkend. Toegegeven, de toegang tot actieve therapieën wordt sterk beperkt door de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière (BBB), die de toegang van chemotherapie tot het centrale zenuwstelsel ernstig beperkt.

Wanneer men zich de uitgebreidheid realiseert van het vasculaire netwerk dat de hersenen van stroom voorziet, lijkt het duidelijk dat een mondiale toedieningsstrategie via dit vasculaire netwerk als afgiftecorridor geloofwaardig en legitiem is. Het belang van dit vasculaire systeem is al gedetailleerd beschreven door Bradbury; de auteur beweert dat het hele netwerk een oppervlakte van 12 m2/g hersenparenchym beslaat. Om de uitgebreidheid van de cerebrale vascularisatie op een meer prozaïsche manier te begrijpen, moeten we bedenken dat de hersenen ongeveer 20% van de totale systemische circulatie ontvangen, hoewel ze minder dan 3% van het totale lichaamsgewicht wegen.

De toegang tot het cerebrale vasculaire netwerk van een patiënt is technisch eenvoudig en wordt feitelijk herhaaldelijk in de kliniek uitgevoerd. Via een eenvoudige punctie om toegang te krijgen tot de femorale slagader, kan een katheter worden ingebracht en intra-arterieel worden genavigeerd om een ​​van de vier belangrijkste hersenslagaders te bereiken. Eenmaal in het doelvat kan via de katheter een therapeutisch middel worden toegediend, dat later aan het einde van de procedure wordt teruggetrokken. De CIAC maakt de constructie mogelijk van een regionaal chemotherapeutisch distributieparadigma binnen het gebied dat door het beoogde vat wordt geïrrigeerd.

Een verhoging van de lokale plasmapiekconcentratie van het geneesmiddel levert een significant verbeterde AUC (concentratie van het geneesmiddel op basis van de tijd) op via het first-pass-effect. Dit vertaalt zich dientengevolge in een verhoogde lokale blootstelling van het doelweefsel aan het therapeutische middel. Interessant genoeg gaat dit, zoals ons laboratorium laat zien, ook gepaard met een verminderde systemische distributie van geneesmiddelen, waardoor de systemische toxiciteit en mogelijke bijwerkingen afnemen. Bijgevolg wordt de therapeutische concentratie bij de beoogde tumorcellen met een factor 3,5 tot 5 verhoogd. Deze procedure wordt uitgevoerd in de angiografische suite onder plaatselijke verdoving en duurt doorgaans ongeveer 45 minuten.

De IA-procedure is een zeer veilige procedure. Deze procedure wordt in onze instelling al meer dan 15 jaar toegepast met behulp van verschillende chemotherapeutische middelen en beschikt dus over nauwkeurige statistieken over de risico's en complicaties. Er zijn inderdaad 722 verschillende patiënten behandeld, wat neerkomt op 3600 procedures, en de volgende gebeurtenissen zijn verzameld. Tijdens de MRI die volgde op de IA-infusie werden 66 complicaties geïdentificeerd (1,84%), waarvan er 27 verband hielden met symptomen (0,75%). Tijdens de infusie deden zich 39 aanvallen voor (1,08%), die allemaal met succes onder controle konden worden gebracht met anti-epileptica. Bovendien trad er tijdens de behandelingsfase bij 52 patiënten een significante vermindering van het aantal witte, rode of bloedplaatjes op (7,2%). Deze studie zal de werkzaamheid onderzoeken van het gebruik van de hierboven beschreven gecombineerde chemotherapeutische middelen. Ons team maakt momenteel gebruik van intra-arteriële (IA) infusie om de effecten van de BBB te verlichten. Deze toedieningsstrategie bleek goed te worden verdragen, veroorzaakte zeer weinig ongemakken en bijwerkingen en verbeterde de overleving aanzienlijk. Zozeer zelfs dat het tegenwoordig in onze instelling wordt beschouwd als een standaardbehandeling voor recidiverende tumoren.

Net als cisplatine is carboplatine een molecuul gemaakt van een platina-atoom omgeven in een vlak door twee ammoniakgroepen en twee andere liganden op de cis-positie. In tegenstelling tot de chlorideatomen die in cisplatine worden aangetroffen, zijn de liganden in carboplatine functionele esthergroepen die een ringstructuur vormen. Als zodanig is carboplatine stabieler, veroorzaakt minder braken en is minder neurotoxisch, minder ototoxisch en minder nefrotoxisch. Het exacte werkingsmechanisme van carboplatine blijft onduidelijk. Het is echter algemeen bekend dat carboplatine in de cel wordt geactiveerd tot reactieve platinasoorten. Deze reactieve complexen reageren met DNA-basen om crosslinks tussen en binnen de strengen te creëren die celdeling voorkomen door de DNA-synthese te belemmeren.

In onze instelling is carboplatine het belangrijkste chemotherapeutische middel voor IA-infusies en levert positieve tumorresponsen op bij 70% van de patiënten gedurende een mediane PFS van 5 maanden. Hoewel interessant, is er uiteraard ruimte voor verbetering in de zorg voor deze patiënten. Vandaar het huidige voorstel.

Voor patiënten bij wie carboplatine faalt, worden andere chemotherapeutica willekeurig gekozen uit een lijst van middelen die beschikbaar zijn voor IA-infusie. Als zodanig heeft ons team met succes recidiverende GBM-patiënten behandeld met IA-toediening van methotrexaat, melfalan, etoposidefosfaat of Caelyx (liposomale doxorubicine). De kern van het huidige onderzoek is carboplatine, dat zal worden gecombineerd met een van de twee middelen die in deze setting bij uitstek geschikt blijken te zijn: Caelyx (liposomaal doxorubicine) of etoposidefosfaat.

Doxorubicine is een antracycline, een antineoplastisch antibioticum ontwikkeld uit Streptomyces peucetius subsp. Cassius. Het is een zeer krachtig antitumormiddel en wordt beschouwd als een van de meest actieve antineoplastische geneesmiddelen die tot nu toe zijn ontwikkeld. Het effect ervan wordt via verschillende mechanismen veroorzaakt: DNA-binding en verknoping, interferentie met de scheiding van DNA-strengen, remming van RNA-polymerase, remming van topoisomerase II, vorming van vrije radicalen en membraanperoxidatie zijn allemaal gesuggereerd.

In vitro-studies met kwaadaardige gliacellijnen hebben aangetoond dat doxorubicine binnen 24 uur een stopzetting van de celgroei veroorzaakt en binnen 48 uur tot apoptose leidt. Het is in vitro geïdentificeerd als een van de krachtigste chemotherapeutische geneesmiddelen tegen kwaadaardige glioomcellijnen. In vivo wordt het gebruik van doxorubicine echter beperkt door het onvermogen om de BBB te passeren.

Doxorubicine wordt snel gedistribueerd in de lichaamsweefsels en bindt zich aan plasma-eiwitten en celmembranen. De klinische toepassing van dit middel wordt helaas beperkt door de dosisgerelateerde bijwerkingen zoals cardiotoxiciteit en myleotoxiciteit.

Caelyx is een chloorhydraat van doxorubicine, ingekapseld in een gepegyleerd liposoom. De liposomale formulering van doxorubicine (Caelyx) vertoont een veranderd farmacokinetisch profiel, wat het gebruik van deze medicijnformulering bij de behandeling van hersentumoren bevordert. Het heeft een langere terminale halfwaardetijd dan vrij doxorubicine en bereikt een grotere concentratie in de tumor. Door een verminderde opname door het reticulo-endotheliale systeem blijft het medicijn veel langer in de circulatie. Dit lijkt vooral het geval te zijn bij glioblastoom, waar het de neiging heeft zich in aanzienlijke concentraties op te hopen als gevolg van de toename van de neovascularisatie. Dit is zowel in experimentele settings als in de kliniek aangetoond. Interessant genoeg vertoont het vanwege de gewijzigde farmacokinetische eigenschappen ook een verminderd toxiciteitsprofiel. De liposomale formulering van doxorubicine veroorzaakt minder myelosuppressie, misselijkheid, braken en alopecia dan standaard doxorubicine. Ook de cardiotoxiciteit wordt verminderd.

Maar zelfs met de grotere accumulatie van het medicijn in de tumorcellen blijft de snelheid van BBB-penetratie bij toediening via IV-infusie een beperkende factor. Het is inderdaad te laag om een ​​significante accumulatie van de concentratie binnen de tumorplaats te bewerkstelligen en een therapeutisch voordeel teweeg te brengen.

Etoposidefosfaat (Etopophos; Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ) is een in water oplosbare prodrug van etoposide die na intraveneuze dosering snel en volledig wordt omgezet in de moederverbinding. Het farmacokinetische profiel van etoposide of etoposidefosfaat is identiek. Toxiciteit en klinische activiteit zijn ook hetzelfde. Omdat etoposidefosfaat in water oplosbaar is, kunnen oplossingen tot 20 mg/ml worden bereid. In hoge doses kan het echter alleen worden toegediend als een bolus van 5 minuten, in kleine volumes en als een continu infuus. Bovendien is het niet geformuleerd met polyethyleenglycol, polysorbaat 80 (Tween; ICI Americas, Wilmington, DE) en ethanol, en veroorzaakt het geen acidose wanneer het in hoge doses wordt gegeven. Het gemakkelijker te gebruiken etoposidefosfaat vertegenwoordigt een verbeterde formulering van etoposide.

Klassiek moet etoposide vóór gebruik worden verdund met natriumchloride (0,9% w/v) of glucose (5% w/v) oplossingen tot een concentratie van 0,2 mg/ml (d.w.z. 1 ml concentraat in 100 ml vehikel). tot 0,4 mg/ml (d.w.z. 2 ml concentraat in 100 ml drager). Het is duidelijk dat dit niet iets kan zijn dat in een setting van IA-toediening wordt overwogen, omdat het toegediende volume buitensporig zou zijn. Vandaar het gebruik van etoposidefosfaat, waarvoor een 100 maal verhoogde concentratie kan worden bereid in een volume dat toegankelijk is voor IA-toediening: 200 cc.

STUDIEONTWERP - Deze klinische studie zal een open-label gerandomiseerde fase II-studie zijn waarin intra-arteriële toediening van carboplatine (400 mg/m2) gecombineerd met Caelyx (30 mg/m2) zal worden vergeleken met intra-arteriële toediening van carboplatine (400 mg/m2) gecombineerd met etoposidefosfaat (400 mg/m2). Patiënten bij wie de standaard eerstelijnsbehandeling (Stupp-protocol) niet is geslaagd en waarbij de diagnose recidiverende GBM is gesteld, worden willekeurig verdeeld over een van de twee tweedelijnsbehandelingsparadigma's met behulp van de blokrandomisatiemethode. Elke gerekruteerde patiënt zal een maximale resectie ondergaan voordat met de behandeling wordt begonnen. Behandelingscycli zullen maandelijks worden toegediend totdat er progressie wordt vastgesteld op de MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) of totdat er in totaal 12 cycli zijn voltooid. Het cohort zal 120 patiënten tellen die zullen worden verdeeld in twee groepen van 60 patiënten die een van de twee chemotherapeutische combinaties krijgen. Welke van de twee combinaties het beste zal zijn, moet nog worden bepaald. Om die reden zullen de gegevens van ons laatst gepubliceerde klinische onderzoek en van patiënten die in onze instelling met intra-arteriële carboplatine zijn behandeld, worden gebruikt als benchmarks voor basislijnvergelijkingen (OS van 11 maanden en PFS van 5 maanden vanaf deelname aan het onderzoek).

DOEL - Door carboplatine te gebruiken in combinatie met Caelyx of etoposidefosfaat in de setting van een IA-infusie, is het onze bedoeling om op carboplatine gebaseerde chemotherapiecombinaties optimaal af te leveren aan de hersenen voorbij de BBB, en meer specifiek aan de tumorcellen.

HYPOTHESES - Bij patiënten die met een van beide combinaties worden behandeld, is onze voorspelling dat dit zal leiden tot een verbeterde tumorrespons en controlepercentage, met minimale impact op de kwaliteit van leven. Onze voorlopige klinische gegevens lijken deze hypothese te ondersteunen.