使用每日口服微粉化黄体酮与依托孕烯植入剂进行雌激素替代疗法的青少年和年轻成年患者的子宫内膜厚度评估。

研究设计和研究方法本研究是一项前瞻性、观察性试点研究，旨在评估研究程序的可接受性并描述我们感兴趣的结果的初步趋势，包括连续口服微粉化黄体酮六个月后接受雌激素替代治疗的患者的子宫内膜条纹厚度或依托孕烯植入剂。 参与者将自行选择两个研究组之一：(1) 口服微粉化黄体酮 (Prometrium)，每日 100 毫克；或（2）依托孕烯植入剂（Nexplanon）。

招募和注册提供者将在科罗拉多儿童医院儿科和青少年妇科诊所、内分泌诊所、肿瘤生育诊所和多学科特纳综合症诊所的常规预约中确定符合条件的患者。 提供者将简要讨论该研究以评估患者的兴趣，如果患者表达兴趣，研究团队的成员将与患者联系以进行潜在的研究注册。 研究团队的一名成员将对研究进行深入的解释，回答任何问题，并审查知情同意书。

如果患者决定参加该研究，他们或其法定监护人将在电子同意书（以及 12-17 岁参与者的电子同意书）上提供数字签名。 如果参与者想要电子同意书的副本，签名的副本将通过电子邮件发送到他们提供的地址。 原始同意书将存储在受密码保护的安全 REDCap 数据库中。

可行性和时间表 我们将从以下科罗拉多州儿童医院附属诊所入组：儿科和青少年妇科诊所、内分泌诊所、肿瘤生育诊所和多学科特纳诊所。 这些诊所均定期治疗需要激素替代疗法的儿科和青少年患者。 我们预计在一年内实现招生目标。 在对原发性卵巢功能衰竭 ICD 代码的审查中，2022 年 10 月 1 日至 2023 年 10 月 1 日期间，有 313 名患者向 CHCO 就诊。 这些患者中，87 名年龄在 25 岁以下，并接受了雌二醇处方。 我们预计入组率为 15%（每月 3-4 名患者），这意味着入组期为 11 至 12 个月。 根据临床经验，我们还预计口服黄体酮组的募集量将显着高于依托孕烯植入组（约 7:1）。 因此，我们预计该组的招募可能需要更长的时间，但在招募开始之前不会有招募时间估计。 这项试点研究的招募时间将有助于为未来全面研究的时间表和可行性提供信息。

由于缺乏现有文献，我们不知道在这个确切的研究人群中评估激素启动后子宫内膜厚度变化的最佳时间。 ACOG 对于子宫内膜增生的临床共识是在开始孕激素治疗后 3-6 个月对子宫内膜进行组织学重新评估。 27 依托孕烯植入剂的初步临床试验参考咨询患者，由于激素对子宫内膜的影响，使用 3-6 个月后，他们的出血模式将持续存在。 24 此外，关于去氧孕烯（依托孕烯的前体激素）对育龄妇女子宫内膜保护和月经正常化影响的唯一可用研究是一项为期 6 个月的随机对照试验。 25 因此，通过推断这些可用数据，我们将计划 6 个月的研究时间表，以便在进行重复超声检查之前有足够的时间让子宫内膜发生变化。

数据收集 研究团队将通过电话进行基线调查，收集相关临床病史（例如卵巢衰竭诊断、既往激素治疗等），并安全存储在 REDCap 数据库中。

参与者将在研究期间的两个时间点进行正式的有限经腹盆腔超声检查。 将在入组时（基线）进行第一次超声检查，在单独使用雌激素疗法或孕激素疗法之前测量子宫内膜厚度。 患者入组时将在科罗拉多州儿童医院订购并安排基线超声检查。 放射技术人员将进行超声检查，放射科医生将根据护理标准在参与者的医疗记录中确认并报告超声结果。

获得基线超声后，参与者将开始他们选择的黄体酮治疗。 选择口服黄体酮的参与者将每天服用 100 毫克口服微粉化黄体酮 (Prometrium)，为期 6 个月。 选择依托孕烯植入的参与者将在科罗拉多州儿童医院的儿科和青少年妇科诊所进行预约，以按照标准方案进行 Nexplanon 植入。 研究小组将跟踪黄体酮治疗开始的日期，并安排黄体酮治疗开始后六个月（+/- 7 天）进行第二次超声检查。

第二次超声检查将在黄体酮治疗 6 个月后进行。 放射技术人员对治疗组不知情，他们将在进行超声波检查时测量子宫内膜。 放射科医生将确认这些结果并将其记录在参与者病历的超声报告中。 经妇科认证的单一审查委员会将确认放射科医生记录的子宫内膜条纹测量值 (+/-0.2cm)。 如果测量值之间存在不一致，第三位妇科医生将检查超声波并对子宫内膜条纹厚度进行最终评估，以确保与测量值的一致性。

除了超声数据外，研究小组还将收集参与者的自我报告数据。 参与者将被要求在开始使用黄体酮后 3 个月和 6 个月完成简短的 REDCap 问卷。 问卷将询问参与者的人口特征、出血模式、副作用、满意度和药物依从性。 对于微粉化黄体酮治疗组的参与者，他们将被要求在第 6 个月就诊时保存并携带药瓶（总共两个药瓶）；研究团队将进行药丸计数，或者患者将剩余药丸的照片上传到他们的档案中，以评估依从性。

所有数据都将安全地存储在 REDCap 数据库中。 参与者将因参与研究而获得总计 50 美元的礼品卡补偿，如下表所示。

D. 程序和数据收集工具的描述、风险和理由：

这项研究对参与者的风险最小。 存在隐私和机密性丧失的潜在风险。 我们将尽一切合理努力保护参与者的信息。 所有数据都将存储在安全、符合 HIPAA 要求的 REDCap 数据库中。 只有完成适当培训的授权用户才会被授予访问 REDCap 项目的权限。 包含患者标识符（MRN、服务日期）的数据仅出于组织目的存储在项目数据库中，不会导出到用于分析的最终数据集中。 只有去识别化的数据才会被分析并在未来的出版物中报告。

就超声在该患者群体中的安全性而言，盆腔超声常规用于儿科和青少年妇科领域，是识别盆腔结构的首选成像方式。 超声波本身是安全的，不会产生电离辐射，也不会对周围结构造成风险。 由于其侵入性较小，经腹部盆腔超声检查通常用于年轻的青少年患者。 然而，识别盆腔结构（特别是子宫内膜）的黄金标准是使用经阴道超声探头。 经阴道超声探头可能会给患者带来痛苦和侵入性，尤其是那些从未使用过卫生棉条或性行为不活跃的患者。 因此，我们将为患者提供他们最舒服的超声方法的选择。

数据安全和监控计划定义

1. 不良事件 (AE)：AE 被定义为人类受试者中发生的任何不利的医学事件，暂时与受试者参与研究相关，无论与研究参与的关系如何。 就本研究而言，AE 包括因研究程序（即经腹部超声）而发生的任何事件。 由于本研究观察参与者选择的黄体酮疗法作为其护理标准的一部分的效果，因此因黄体酮而发生的事件由参与者的临床团队监测和管理。
2. 严重不良事件 (SAE)：SAE 被定义为与受试者参与研究相关的任何危及生命、需要住院治疗、导致严重残疾、导致胎儿异常或导致死亡的不良事件。
3. 意外问题 (UP)：UP 可以包括 AE/SAE，它们是与参与者安全直接相关的意外事件或使参与者隐私或机密性面临风险的协议偏差。 这些 UP 是出乎意料的，与参与研究有关，并使参与者面临比之前已知或认识到的更大的伤害风险。
4. 方案偏差：通常是计划外偏离方案，未实施或未打算对研究方案进行系统性更改。 这可能包括招募不合格的参与者和错过研究访问（即超声检查）。

评估 研究 PI 将收集从签署知情同意书之日起直至最终研究访视的所有 AE。 所有 AE、SAE、UP 和方案偏差都将记录在相应的病例报告表 (CRF) 中。收集的信息将包括事件描述；发病时间；评估严重性、严重程度、与研究程序的关系、预期、接受的医疗护理、事件结果和解决时间。

报告 作为持续审查的一部分，所有不良事件将汇总报告给 COMIRB。 所有 SAE 均将在研究 PI 获知事件后 48 小时内报告给 COMIRB。 如果在研究期间发生 UP，将在研究 PI 知晓该事件后 48 小时内向 COMIRB 报告，此外，影响参与者安全的方案偏差将在 PI 知晓后 48 小时内报告给 COMIRB。

监测 主要研究者负责确保参与者在整个研究过程中的安全，并根据上面列出的时间范围向 COMIRB 报告 AE、SAE 和 UP。 PI 将每半年审查一次维护数据机密性、数据收集质量、数据管理和分析的程序。

数据分析计划：

放射科医生将通过正式的超声报告收集子宫内膜内膜的厚度和特征。 我们将报告所有感兴趣结果的描述性统计数据，包括连续子宫内膜厚度以及超声报告中提供的分类描述符。 将提供可能影响患者雌激素水平和对雌激素替代反应的因素的描述性统计数据，包括患者卵巢功能衰竭的病因、当前雌激素治疗配方和剂量、BMI、年龄和治疗组。 由于潜在的自我选择偏差，我们将比较治疗组基线子宫内膜的描述性特征，以调查治疗前可能存在的可能影响主要结果的潜在差异。

我们将报告每个感兴趣结果的描述性统计数据。 对于分类变量，我们将报告计数和比例，对于连续变量，我们将报告平均值、SD、中位数和 IQR。 我们将描述性地比较两个治疗组之间的结果。 所有数据将使用 REDCap 收集和管理。

子宫内膜厚度的变化将通过将 6 个月时的超声结果与患者的基线超声结果进行比较来计算。 将按组报告子宫内膜厚度变化的描述性统计数据，包括平均值、标准差 (SD)、范围、中位数和四分位数范围 (IQR)。 我们将使用图形方法评估结果的分布，并酌情使用参数或非参数检验。 我们将在参数分布的情况下使用双样本 t 检验来测试组间平均变化的显着差异，在非参数分布的情况下使用 Mann-Whitney-Wilcoxon 检验。 数据分析将使用R4.1.1进行。

功效和样本量 我们将招募 34 名参与者，每组至少 10 人（每日口服微粉化黄体酮或依托孕烯植入物），理想情况下每组 17 人。 研究小组将仔细跟踪每组的参与者人数。 当一组达到 17 分时，该组的研究注册将结束。 研究小组将继续向符合条件的个人介绍该研究，并跟踪对封闭治疗组感兴趣的人数。 这些人将被告知他们没有资格参与，并感谢他们抽出时间。 完成研究的 34 名参与者样本将达到 80% 的功效来检测 1 单位 (mm) 的平均差异和 1 单位的标准差。 此样本量还将提供足够的数据来估计两个研究组的平均值和标准差，以帮助支持更大规模研究中的非劣效性设计。

总结一下要获取的知识：

这是一项在大型三级中心进行的前瞻性研究，该中心为青少年和年轻成年女性提供高比例的激素替代疗法处方。 通过这项研究获得的信息将为更大规模的多地点研究生成试点数据。 我们的长期目标是根据影像学结果评估子宫内膜厚度，并通过子宫内膜活检在组织学上关联这些结果。

所提议的口服黄体酮和依托孕烯植入物的干预措施是安全的药物，可以在该患者群体中获得并广泛使用。 我们知道，评估子宫内膜条纹厚度的经腹盆腔超声检查是一种安全、无创且廉价的评估子宫内膜厚度的方法。 据我们所知，这是第一项评估连续孕激素治疗对绝经前患者群体子宫内膜保护效果的研究。 此外，这是同类研究中第一项评估连续依托孕烯和依托孕烯植入物对任何患者群体子宫内膜增厚的影响的研究。

目前缺乏关于依托孕烯埋植剂对雌激素替代治疗患者子宫内膜厚度影响的研究。 此外，没有关于连续口服微粉化黄体酮在非绝经后接受激素替代治疗的患者中用于子宫内膜保护的可用数据。 该初始试点数据将为如何最好地执行和支持未来的非劣效性研究提供基础。

还缺乏对接受联合激素替代治疗的 AYA 女性患者出血模式的研究。 令人烦恼的出血是临床实践中不遵守和停止 HRT 的最常见原因之一；因此，确定黄体酮治疗之间出血情况的差异是谨慎的做法。 此外，我们知道，与非闭经患者相比，闭经患者的超声子宫内膜条纹特征和厚度可能不同。 收集这些信息将使我们能够根据患者报告的出血模式对子宫内膜厚度进行分层分析。

通过超声波评估和表征子宫内膜条纹厚度的研究主要针对绝经后人群。 绝经前人群中没有标准的子宫内膜厚度被认为是病理性的或需要干预。 在开始黄体酮治疗之前，对雌激素替代疗法的子宫内膜进行表征，都将提供有关该患者群体子宫内膜超声检查结果的新信息。 它还将提供基线评估，用于测量研究组之间六个月黄体酮治疗过程中子宫内膜厚度的变化。