Évaluation de l'épaisseur de l'endomètre chez les adolescentes et les jeunes adultes sous thérapie de remplacement des œstrogènes utilisant de la progestérone micronisée orale quotidienne par rapport à l'implant d'étonogestrel.

Conception de l'étude et méthodes de recherche Cette étude est une étude pilote prospective et observationnelle visant à évaluer l'acceptabilité des procédures d'étude et à décrire les tendances initiales de nos résultats d'intérêt, y compris l'épaisseur de la bande endométriale chez les patientes sous œstrogénothérapie substitutive après six mois de progestérone micronisée orale continue. ou implant d'étonogestrel. Les participants s'auto-sélectionneront dans l'un des deux bras d'étude : (1) progestérone micronisée orale (Prometrium), 100 mg par jour ; ou (2) implant d'étonogestrel (Nexplanon).

Les fournisseurs de recrutement et d'inscription identifieront les patients éligibles lors de rendez-vous de routine dans les cliniques de gynécologie pédiatrique et adolescente de l'hôpital pour enfants du Colorado, la clinique endocrinienne, la clinique d'oncofertilité et la clinique multidisciplinaire du syndrome de Turner. Les prestataires discuteront brièvement de l'étude pour évaluer l'intérêt du patient et, si le patient exprime son intérêt, les patients seront approchés par un membre de l'équipe d'étude pour une inscription potentielle à l'étude. Un membre de l'équipe d'étude fournira une explication détaillée de l'étude, répondra à toutes vos questions et examinera le formulaire de consentement éclairé.

Si un patient décide de participer à l'étude, lui-même ou son tuteur légal fournira une signature numérique sur le formulaire de consentement électronique (et le formulaire d'eAssent pour les participants âgés de 12 à 17 ans). Si les participants souhaitent une copie du formulaire de consentement électronique, une copie signée sera envoyée par courrier électronique à l'adresse qu'ils ont fournie. Le consentement original sera stocké dans la base de données REDCap sécurisée et protégée par mot de passe.

Faisabilité et calendrier Nous recruterons dans les cliniques affiliées à l'hôpital pour enfants suivants du Colorado : clinique de gynécologie pédiatrique et adolescente, clinique endocrinienne, clinique d'oncofertilité et clinique multidisciplinaire de Turner. Chacune de ces cliniques traite régulièrement des patients pédiatriques et adolescents nécessitant un traitement hormonal substitutif. Nous prévoyons d’atteindre les objectifs d’inscription d’ici un an. Dans une revue des codes CIM pour l’insuffisance ovarienne primaire, 313 patientes se sont présentées au CHCO du 1er octobre 2022 au 1er octobre 2023. Parmi ces patients, 87 étaient âgés de moins de 25 ans et avaient reçu une prescription d'estradiol. Nous prévoyons un taux d'inscription de 15 % (3 à 4 patients par mois), ce qui se traduit par une période d'inscription de 11 à 12 mois. Nous prévoyons également que le recrutement dans le bras progestérone orale sera significativement plus élevé par rapport au groupe implant d'étonogestrel (~ 7 : 1) sur la base de l'expérience clinique. Ainsi, nous prévoyons que le recrutement pourrait prendre plus de temps dans ce groupe, mais nous n'aurons pas d'estimation du calendrier d'inscription avant le début de l'inscription. Le calendrier de recrutement de cette étude pilote contribuera à éclairer le calendrier et la faisabilité d'une étude complète à l'avenir.

En raison du manque de littérature existante, nous ne connaissons pas le moment optimal pour évaluer les modifications de l'épaisseur de l'endomètre après l'initiation de l'hormone dans cette population d'étude précise. Le consensus clinique de l'ACOG pour l'hyperplasie de l'endomètre consiste à effectuer une réévaluation histologique de l'endomètre 3 à 6 mois après le début du traitement progestatif.27 Les premiers essais cliniques sur l’implant d’étonogestrel indiquent aux patientes que leurs saignements après 3 à 6 mois d’utilisation persisteront en raison de l’influence hormonale sur l’endomètre.24 De plus, la seule étude disponible sur l'effet du désogstrel (l'hormone précurseur de l'étonogestrel) sur la protection de l'endomètre et la normalisation des menstruations chez les femmes en âge de procréer était un essai contrôlé randomisé de 6 mois. 25 Ainsi, en extrapolant ces données disponibles, nous planifierons un calendrier d'étude de 6 mois pour laisser suffisamment de temps aux modifications de l'endomètre pour se produire avant d'effectuer une nouvelle échographie.

Collecte de données L'équipe d'étude mènera une enquête de base par téléphone pour recueillir les antécédents cliniques pertinents (par exemple, diagnostics d'insuffisance ovarienne, traitements hormonaux antérieurs, etc.), stockés en toute sécurité dans une base de données REDCap.

Les participants subiront une échographie pelvienne transabdominale formelle limitée réalisée à deux moments au cours de l'étude. La première échographie sera réalisée lors de l'inscription (référence) sous œstrogénothérapie seule pour mesurer l'épaisseur de l'endomètre avant l'initiation ou la progestérone. Des échographies de base seront commandées et programmées pour le patient à l'hôpital pour enfants du Colorado lors de l'inscription. Les techniciens en radiologie effectueront l'échographie et un radiologue confirmera et rapportera les résultats de l'échographie dans le dossier médical du participant selon la norme de soins.

Une fois une échographie de base obtenue, les participants lanceront leurs thérapies à la progestérone sélectionnées. Les participants qui choisissent la progestérone orale se verront prescrire 100 mg de progestérone micronisée par voie orale par jour (Prometrium) pendant 6 mois. Les participants qui choisissent un implant d'étonogestrel auront un rendez-vous clinique pris à la clinique de gynécologie pédiatrique et adolescente de l'hôpital pour enfants du Colorado pour une insertion de Nexplanon qui sera effectuée selon le protocole standard. L'équipe d'étude suivra la date de début du traitement à la progestérone et planifiera une deuxième échographie pendant six mois après le début du traitement à la progestérone (+/- 7 jours).

La deuxième échographie sera réalisée après 6 mois de traitement à la progestérone. Les techniciens en radiologie, aveugles aux groupes de traitement, mesureront la muqueuse endométriale tout en effectuant l'échographie. Le radiologue confirmera et retranscrira ces résultats dans un rapport d'échographie au dossier médical du participant. Un seul comité d'examinateurs certifié en gynécologie confirmera les mesures de la bandelette endométriale telles que documentées par le radiologue (+/-0,2 cm). En cas de discordance entre les mesures, un troisième gynécologue examinera l'échographie et procédera à l'évaluation finale de l'épaisseur de la bande endométriale pour garantir la cohérence avec les mesures.

En plus des données échographiques, l'équipe d'étude collectera les données d'auto-évaluation des participants. Les participants seront invités à répondre à de brefs questionnaires REDCap 3 et 6 mois après le début de la progestérone. Les questionnaires interrogeront les caractéristiques démographiques des participants, les schémas hémorragiques, les effets secondaires, la satisfaction et l'observance du traitement. Pour les participants au bras de traitement à la progestérone micronisée, il leur sera demandé de conserver et d'apporter leurs flacons de pilules lors de la visite de 6 mois (un total de deux flacons de pilules) ; l'équipe d'étude effectuera un décompte des pilules ou les patients téléchargeront une photo dans leur dossier de leurs pilules restantes pour évaluer l'observance.

Toutes les données seront stockées en toute sécurité dans la base de données REDCap. Les participants recevront un total de 50 $ en cartes-cadeaux pour leur participation à l'étude, selon le tableau ci-dessous.

D. Description, risques et justification des procédures et des outils de collecte de données :

Cette étude implique des risques minimes pour les participants. Il existe un risque potentiel de perte de vie privée et de confidentialité. Tous les efforts raisonnables seront déployés pour protéger les informations des participants. Toutes les données seront stockées dans une base de données REDCap sécurisée et conforme à la HIPAA. Seuls les utilisateurs autorisés ayant suivi les formations appropriées auront accès au projet REDCap. Les données contenant les identifiants des patients (MRN, dates de service) ne seront stockées dans la base de données du projet qu'à des fins organisationnelles et ne seront pas exportées dans l'ensemble de données final utilisé pour l'analyse. Seules les données anonymisées seront analysées et rapportées dans les prochaines publications.

En termes de sécurité de l'échographie dans cette population de patients, les échographies pelviennes sont couramment utilisées dans le domaine de la gynécologie pédiatrique et adolescente et constituent la modalité d'imagerie privilégiée pour identifier les structures pelviennes. Les ultrasons eux-mêmes sont sûrs, sans rayonnement ionisant ni risque pour les structures environnantes grâce à l'utilisation des ultrasons eux-mêmes. Une approche trans-abdominale de l’échographie pelvienne est souvent utilisée chez les jeunes adolescents en raison de sa nature moins invasive. Cependant, la référence en matière d’identification des structures pelviennes (en particulier la muqueuse endométriale) est l’utilisation d’une sonde échographique transvaginale. La sonde échographique transvaginale peut être douloureuse et invasive pour les patientes, en particulier celles qui n'ont jamais utilisé de tampons ou qui ne sont pas sexuellement actives. Par conséquent, nous donnerons à nos patients la possibilité d’opter pour l’approche échographique avec laquelle ils sont le plus à l’aise.

Définitions du plan de sécurité et de surveillance des données

1. Événements indésirables (EI) : un EI est défini comme tout événement médical défavorable chez un sujet humain, temporairement associé à la participation du sujet à l'étude de recherche, quelle que soit la relation avec la participation à la recherche. Aux fins de cette étude, les EI incluent tous les événements survenant en raison d'une procédure d'étude (c'est-à-dire une échographie transabdominale). Comme cette étude observe les effets d'un traitement à la progestérone sélectionné par le participant dans le cadre de sa norme de soins, les événements qui se produisent à cause de la progestérone sont surveillés et gérés par l'équipe clinique du participant.
2. Événements indésirables graves (EIG) : les EIG sont définis comme tout événement indésirable associé à la participation d'un sujet à une recherche qui met sa vie en danger, nécessite une hospitalisation, entraîne un handicap important, entraîne une anomalie fœtale ou entraîne la mort.
3. Problèmes imprévus (UP) : les UP peuvent inclure des EI/SAE qui sont des événements imprévus directement liés à la sécurité des participants ou à des écarts de protocole qui mettent en danger la vie privée ou la confidentialité des participants. Ces UP sont inattendus, liés à la participation à la recherche et exposent les participants à un risque de préjudice plus élevé que ce qui était connu ou reconnu auparavant.
4. Écarts du protocole : un écart généralement imprévu par rapport au protocole qui n'est pas mis en œuvre ou n'est pas prévu comme un changement systématique du protocole de l'étude. Cela peut inclure l'inscription d'un participant non éligible et des visites d'étude manquées (c'est-à-dire des échographies).

Évaluations L'IP de l'étude collectera tous les EI à partir de la date à laquelle le consentement éclairé est signé jusqu'à la visite d'étude finale. Tous les EI, EIG, UP et écarts de protocole seront capturés sur le formulaire de rapport de cas (CRF) approprié. Les informations collectées comprendront la description de l'événement ; moment d'apparition ; évaluation de la gravité, de la gravité, de la relation avec les procédures d'étude, des attentes, des soins médicaux reçus, des résultats de l'événement et du moment de la résolution.

Déclaration Tous les EI seront signalés au COMIRB dans leur ensemble dans le cadre de l'examen continu. Tous les EIG seront signalés au COMIRB dans les 48 heures suivant la prise de connaissance de l'événement par le chercheur principal de l'étude. Si des UP se produisent pendant l'étude, ils seront signalés au COMIRB dans les 48 heures suivant la prise de connaissance de l'événement par le chercheur principal de l'étude. De plus, les écarts de protocole qui influencent la sécurité des participants seront signalés au COMIRB dans les 48 heures suivant la prise de conscience du PI.

Surveillance L'investigateur principal est chargé d'assurer la sécurité des participants tout au long de cette étude et de signaler les EI, les EIG et les UP au COMIRB selon les délais indiqués ci-dessus. Le PI examinera les procédures visant à maintenir la confidentialité des données, la qualité de la collecte des données, la gestion des données et les analyses sur une base semestrielle.

Plan d'analyse des données :

L'épaisseur et le caractère de la muqueuse endométriale seront collectés via un rapport échographique formel du radiologue. Nous rapporterons des statistiques descriptives pour tous les résultats d'intérêt, y compris l'épaisseur continue de l'endomètre et les descripteurs catégoriels fournis dans le rapport d'échographie. Des statistiques descriptives seront présentées pour les facteurs qui peuvent influencer les niveaux d'œstrogènes des patients et la réponse au remplacement des œstrogènes, y compris l'étiologie de l'insuffisance ovarienne de la patiente, les formulations et doses actuelles d'œstrogénothérapie, l'IMC, l'âge et le groupe de traitement. En raison du potentiel de biais d'auto-sélection, nous comparerons les caractéristiques descriptives de la muqueuse endométriale de base par groupe de traitement pour étudier les différences potentielles qui peuvent exister avant le traitement et qui peuvent influencer le résultat principal.

Nous rapporterons des statistiques descriptives pour chacun des résultats d'intérêt. Pour les variables catégorielles, nous rapporterons le nombre et la proportion, et pour les variables continues, nous rapporterons la moyenne, l'écart-type, la médiane et l'IQR. Nous comparerons de manière descriptive les résultats entre les deux groupes de traitement. Toutes les données seront collectées et gérées à l'aide de REDCap.

Le changement de l'épaisseur de l'endomètre sera calculé en comparant les résultats de l'échographie à 6 mois par rapport à l'échographie de base des patientes. Des statistiques descriptives seront rapportées pour le changement de l'épaisseur de l'endomètre par groupe, y compris la moyenne, l'écart type (SD), l'étendue, la médiane et l'intervalle interquartile (IQR). Nous évaluerons la distribution des résultats à l'aide de méthodes graphiques et utiliserons un test paramétrique ou non paramétrique, selon le cas. Nous testerons une différence significative dans la variation moyenne entre les groupes en utilisant un test t à deux échantillons dans le cas d'une distribution paramétrique et un test de Mann-Whitney-Wilcoxon dans le cas d'une distribution non paramétrique. L'analyse des données sera effectuée à l'aide de R4.1.1.

Puissance et taille de l'échantillon Nous recruterons 34 participants, avec au moins 10 dans chaque groupe (implant oral quotidien de progestérone micronisée ou d'étonogestrel) et, idéalement, 17 dans chaque groupe. L'équipe d'étude suivra soigneusement le nombre de participants inscrits dans chaque groupe. Lorsque 17 sont atteints dans un groupe, les inscriptions aux études dans ce groupe seront clôturées. L'équipe d'étude continuera de présenter l'étude aux personnes éligibles et de suivre le nombre intéressé par le bras de traitement fermé. Ces personnes seront informées qu'elles ne sont pas éligibles à la participation et remerciées pour leur temps. Un échantillon de 34 participants qui terminent l'étude atteindra une puissance de 80 % pour détecter une différence moyenne de 1 unité (mm) avec un écart type de 1 unité. Cette taille d'échantillon fournira également suffisamment de données pour estimer une moyenne et un écart type dans les deux groupes d'étude, afin de contribuer à alimenter une conception de non-infériorité dans une étude plus vaste.

Résumer les connaissances à acquérir :

Il s'agit d'une étude prospective menée dans un grand centre tertiaire avec des taux élevés de prescription d'hormonothérapie substitutive pour les adolescentes et les jeunes femmes adultes. Les informations obtenues grâce à cette étude visent à générer des données pilotes pour une étude multisite plus vaste. Nos objectifs à long terme sont d'évaluer l'épaisseur de l'endomètre sur la base des résultats de l'imagerie et de corréler ces résultats histologiquement via des biopsies de l'endomètre.

Les interventions proposées de progestérone orale et d'implant d'étonogestrel sont des médicaments sûrs, accessibles et déjà largement utilisés dans cette population de patients. Nous savons qu'une échographie pelvienne trans-abdominale pour évaluer l'épaisseur de la bande endométriale est une méthode sûre, non invasive et peu coûteuse pour évaluer l'épaisseur de l'endomètre. À notre connaissance, il s'agit de la première étude évaluant les effets du traitement progestatif continu chez la population de patientes préménopausées concernant la protection de l'endomètre. De plus, il s'agit de la première étude de ce type à évaluer les effets de l'étonogestrel continu et de l'implant d'étonogestrel sur l'épaississement de l'endomètre dans n'importe quelle population de patientes.

Il existe actuellement un manque de recherche sur l'effet de l'implant d'étonogestrel sur l'épaisseur de l'endomètre chez les patientes utilisant un traitement de substitution aux œstrogènes. De plus, il n'existe aucune donnée disponible concernant la progestérone micronisée orale continue pour l'utilisation de la protection de l'endomètre chez les patientes utilisant un traitement hormonal substitutif qui ne sont pas ménopausées. Ces premières données pilotes fourniront une base sur la meilleure façon de réaliser et d'alimenter une future étude de non-infériorité.

Il existe également un manque de recherche sur les schémas hémorragiques chez les patientes AYA sous traitement hormonal substitutif combiné. Les saignements gênants sont l'une des raisons les plus courantes de non-observance et d'arrêt du THS dans la pratique clinique ; il est donc prudent de déterminer les différences de profils de saignement entre les traitements à la progestérone. De plus, nous savons que les patientes aménorrhéiques peuvent avoir un caractère et une épaisseur différents de leur bande endométriale à l’échographie par rapport à celles qui ne sont pas aménorrhéiques. La collecte de ces informations nous permettra de stratifier notre analyse de l'épaisseur de l'endomètre en fonction des schémas de saignement rapportés par les patientes.

Les études qui ont évalué et caractérisé l’épaisseur des bandes endométriales par échographie se sont concentrées sur les populations postménopausées. Il n’existe pas d’épaisseur endométriale standard dans la population préménopausée qui soit considérée comme pathologique ou nécessitant une intervention. Caractériser la muqueuse endométriale sous œstrogénothérapie substitutive avant d'initier la progestérone fournira tous deux de nouvelles informations sur les résultats échographiques de la muqueuse endométriale dans cette population de patientes. Il proposera également une évaluation de base permettant de mesurer un changement dans l'épaisseur de l'endomètre au cours de six mois de traitement à la progestérone entre les groupes d'étude.