Bedömning av endometrietjocklek bland ungdomar och unga vuxna patienter på östrogenersättningsterapi med dagligt oralt mikroniserat progesteron kontra Etonogestrel-implantatet.

Studiedesign och forskningsmetoder Denna studie är en prospektiv, observationspilotstudie för att bedöma acceptansen av studieprocedurer och beskriva initiala trender i våra resultat av intresse, inklusive endometrial ränders tjocklek bland patienter på östrogenersättningsterapi efter sex månader med antingen kontinuerligt oralt mikroniserat progesteron eller etonogestrel-implantat. Deltagarna kommer att välja själv i en av två studiegrupper: (1) oralt mikroniserat progesteron (Prometrium), 100 mg dagligen; eller (2) etonogestrel-implantat (Nexplanon).

Rekryterings- och rekryteringsleverantörer kommer att identifiera berättigade patienter vid rutinmässiga möten på Children's Hospital Colorado Pediatric and Adolescent Gynecology Clinic, Endocrine Clinic, Oncofertility Clinic och Multidisciplinary Turner Syndrome Clinic. Leverantörer kommer kortfattat att diskutera studien för att bedöma patientens intresse och, om patienten uttrycker intresse, kommer patienter att kontaktas av en medlem av studieteamet för potentiell studieregistrering. En medlem av studieteamet kommer att ge en djupgående förklaring av studien, svara på eventuella frågor och granska formuläret för informerat samtycke.

Om en patient bestämmer sig för att delta i studien kommer de eller deras vårdnadshavare att tillhandahålla en digital signatur på eConsent-formuläret (och eAssent-formuläret för deltagare i åldern 12-17). Om deltagarna vill ha en kopia av eConsent-formuläret kommer en undertecknad kopia att skickas till den adress de anger. Det ursprungliga samtycket kommer att lagras i den säkra, lösenordsskyddade REDCap-databasen.

Genomförbarhet och tidslinje Vi kommer att registrera oss från följande barnsjukhus i Colorado-anslutna kliniker: pediatrisk och ungdomsgynekologisk klinik, endokrina kliniken, oncofertilitetskliniken och multidisciplinära Turner's Clinic. Var och en av dessa kliniker behandlar rutinmässigt pediatriska och ungdomar som behöver hormonersättningsterapi. Vi räknar med att uppfylla inskrivningsmålen inom ett år. I en genomgång av ICD-koder för primär ovariesvikt presenterades 313 patienter för CHCO från 1 oktober 2022 till 1 oktober 2023. Av dessa patienter var 87 under 25 år och fick recept på östradiol. Vi räknar med en inskrivningsfrekvens på 15 % (3-4 patienter per månad) vilket översätts till en inskrivningsperiod på 11 till 12 månader. Vi räknar också med att rekryteringen i den orala progesteronarmen kommer att vara betydligt högre jämfört med etonogestrel-implantatgruppen (~7:1) baserat på klinisk erfarenhet. Därför räknar vi med att rekryteringen kan ta längre tid i denna grupp men kommer inte att ha en uppskattning av tidpunkten för registreringen förrän registreringen börjar. Rekryteringstiden för denna pilotstudie kommer att hjälpa till att informera om tidslinjen och genomförbarheten för en fullständig studie i framtiden.

På grund av brist på befintlig litteratur vet vi inte den optimala tiden för att bedöma förändringar i endometrietjocklek efter hormoninitiering i denna exakta studiepopulation. ACOG klinisk konsensus för endometriehyperplasi är att utföra histologisk omvärdering av endometriet 3-6 månader efter påbörjad progestinbehandling för behandling.27 De inledande kliniska prövningarna för etonogestrel-implantatet hänvisade till patienterna att deras blödningsmönster efter 3-6 månaders användning kommer att kvarstå på grund av hormonell påverkan på endometriet.24 Dessutom var den enda tillgängliga studien om effekten av desogstrel (prekursorhormonet till etonogestrel) på endometrieskydd och menstruationsnormalisering bland kvinnor i reproduktiv ålder en 6 månader lång randomiserad kontrollstudie. 25 Genom att extrapolera dessa tillgängliga data kommer vi alltså att planera en 6-månaders studietidslinje för att ge tillräckligt med tid för endometrieförändringar att inträffa innan ett upprepat ultraljud utförs.

Datainsamling Studieteamet kommer att genomföra en baslinjeundersökning via telefon för att samla in relevant klinisk historia (t.ex. diagnoser av ovariesvikt, tidigare hormonbehandlingar etc.), lagrad säkert i en REDCap-databas.

Deltagarna kommer att få ett formellt begränsat transabdominalt bäcken-ultraljud utfört vid två tidpunkter under studien. Det första ultraljudet kommer att utföras vid inskrivningen (baslinje) på enbart östrogenterapi för att mäta endometrietjockleken före initiering eller progesteron. Baslinje ultraljud kommer att beställas och schemaläggas för patienten på Children's Hospital Colorado vid inskrivningen. Röntgentekniker kommer att utföra ultraljudet och en radiolog kommer att bekräfta och rapportera ultraljudsresultat i deltagarens journal per vårdstandard.

Efter att ett baslinjeultraljud har erhållits kommer deltagarna att påbörja sina utvalda progesteronterapier. Deltagare som väljer oralt progesteron kommer att ordineras 100 mg oralt mikroniserat progesteron dagligen (Prometrium) i 6 månader. Deltagare som väljer ett etonogestrel-implantat kommer att få ett möte på kliniken i den gynekologiska kliniken för pediatriska och ungdomar vid Children's Hospital Colorado för en Nexplanon-insättning som kommer att utföras enligt standardprotokoll. Studieteamet kommer att spåra datumet för start av progesteronbehandling och schemalägga ett andra ultraljud i sex månader efter progesteronstart (+/- 7 dagar).

Det andra ultraljudet kommer att utföras efter 6 månaders progesteronbehandling. Röntgentekniker - som är blinda för behandlingsgrupperna - kommer att mäta livmoderslemhinnan medan de utför ultraljudet. Radiologen kommer att bekräfta och transkribera dessa resultat i en ultraljudsrapport i deltagarens journal. En enda granskare som är certifierad inom gynekologi kommer att bekräfta endometrial randmätningar som dokumenterats av radiologen (+/-0,2 cm). Om det finns oenighet mellan mätningarna kommer en tredje gynekolog att granska ultraljudet och göra den slutliga bedömningen av endometriebandets tjocklek för att säkerställa överensstämmelse med mätningarna.

Utöver ultraljudsdata kommer studieteamet att samla in deltagares självrapporteringsdata. Deltagarna kommer att uppmanas att fylla i korta REDCap-frågor 3 och 6 månader efter progesteronstart. Frågeformulär kommer att fråga deltagarnas demografiska egenskaper, blödningsmönster, biverkningar, tillfredsställelse och följsamhet till medicinen. För deltagare i den mikroniserade progesteronbehandlingsarmen kommer de att bli ombedda att spara och ta med sina pillerflaskor vid 6-månadersbesöket (totalt två pillerflaskor); studieteamet kommer att utföra pillerräkningar eller så laddar patienterna upp en bild till sin fil av sina återstående piller för att bedöma överensstämmelse.

All data kommer att lagras säkert i REDCap-databasen. Deltagarna kommer att få en kompensation på totalt 50 USD i presentkort för sitt deltagande i studien, per tabell nedan.

D. Beskrivning, risker och motivering av procedurer och verktyg för datainsamling:

Denna studie innebär minimala risker för deltagarna. Det finns en potentiell risk för förlust av integritet och konfidentialitet. Alla rimliga ansträngningar kommer att göras för att skydda deltagarinformation. All data kommer att lagras i en säker, HIPAA-kompatibel REDCap-databas. Endast auktoriserade användare som har genomfört lämplig utbildning kommer att ges tillgång till REDCap-projektet. Data som innehåller patientidentifierare (MRN, servicedatum) kommer endast att lagras i projektdatabasen för organisatoriska ändamål och kommer inte att exporteras till den slutliga datamängden som används för analys. Endast avidentifierade data kommer att analyseras rapporterade i framtida publikationer.

När det gäller säkerheten för ultraljud i denna patientpopulation, används bäckenultraljud rutinmässigt inom området för pediatrisk och ungdomsgynekologi och är den föredragna avbildningsmodaliteten för att identifiera bäckenstrukturer. Ultraljud i sig är säkert utan joniserande strålning eller risk för omgivande strukturer med användning av själva ultraljudet. En transabdominal metod för ultraljud i bäckenet används ofta hos unga tonårspatienter på grund av dess mindre invasiva natur. Men guldstandarden för att identifiera bäckenstrukturer (särskilt livmoderslemhinnan) är användningen av en transvaginal ultraljudssond. Den transvaginala ultraljudssonden kan vara smärtsam och invasiv för patienter, särskilt de som aldrig har använt tamponger eller inte är sexuellt aktiva. Därför kommer vi att ge våra patienter möjligheten till den ultraljudsmetod som de är mest bekväma med.

Definitioner av datasäkerhet och övervakningsplan

1. Biverkningar (AE): En AE definieras som alla ogynnsamma medicinska händelser hos en människa, tillfälligt förknippade med försökspersonens deltagande i forskningsstudien, oavsett förhållande till forskningsdeltagande. För denna studies syfte inkluderar AE alla händelser som inträffar på grund av en studieprocedur (dvs transabdominalt ultraljud). Eftersom denna studie observerar effekterna av en progesteronterapi vald av deltagaren som en del av deras standardvård, övervakas och hanteras händelser som inträffar på grund av progesteronet av deltagarens kliniska team.
2. Allvarliga biverkningar (SAE): SAE definieras som alla biverkningar associerade med en försökspersons deltagande i forskning som är livshotande, kräver sjukhusvistelse på sjukhus, leder till en betydande funktionsnedsättning, resulterar i en fosteranomali eller leder till dödsfall.
3. Oväntade problem (UPs): UPs kan inkludera AE/SAE som är oförutsedda händelser som är direkt relaterade till deltagarnas säkerhet eller protokollavvikelser som riskerar deltagarnas integritet eller konfidentialitet. Dessa UP:er är oväntade, relaterade till deltagande i forskning och utsätter deltagare för en större risk för skada än vad som tidigare var känt eller erkänt.
4. Protokollavvikelser: En generellt oplanerad avvikelse från protokollet som inte är implementerad eller avsedd som en systematisk förändring av studieprotokollet. Detta kan inkludera registrering av en icke kvalificerad deltagare och missade studiebesök (d.v.s. ultraljud).

Bedömningar Studiens PI kommer att samla in alla AE från det datum informerat samtycke undertecknas till det sista studiebesöket. Alla AE, SAE, UPs och protokollavvikelser kommer att fångas på lämpligt fallrapportformulär (CRF). Information som samlas in kommer att omfatta händelsebeskrivning; tidpunkt för debut; bedömning av allvar, svårighetsgrad, förhållande till studieprocedurer, förväntan, medicinsk vård mottagen, utfall av händelsen och tidpunkt för upplösning.

Rapportering Alla AE kommer att rapporteras till COMIRB sammantaget som en del av den fortsatta granskningen. Alla SAE kommer att rapporteras till COMIRB inom 48 timmar efter att studiens PI blev medveten om händelsen. Om UPs inträffar under studien kommer de att rapporteras till COMIRB inom 48 timmar efter att studiens PI blev medveten om händelsen, ytterligare protokollavvikelser som påverkar deltagarnas säkerhet kommer att rapporteras till COMIRB inom 48 timmar efter PI-medvetenheten.

Övervakning Den primära utredaren är ansvarig för att säkerställa deltagarnas säkerhet under hela denna studie och för att rapportera AE, SAE och UPs till COMIRB enligt de tidsramar som anges ovan. PI kommer att granska rutiner för att upprätthålla konfidentialitet för data, kvaliteten på datainsamling, datahantering och analyser på halvårsbasis.

Dataanalysplan:

Endometriets tjocklek och karaktär kommer att samlas in via en formell ultraljudsrapport av radiologen. Vi kommer att rapportera beskrivande statistik för alla resultat av intresse, inklusive kontinuerlig endometrietjocklek och kategoriska deskriptorer som tillhandahålls i ultraljudsrapporten. Beskrivande statistik kommer att presenteras för faktorer som kan påverka patienternas östrogennivåer och svar på östrogenersättning, inklusive etiologin för patientens ovariesvikt, aktuella östrogenterapiformuleringar och doser, BMI, ålder och behandlingsgrupp. På grund av risken för självselektionsbias, kommer vi att jämföra de beskrivande egenskaperna hos baslinjens endometriebeläggning efter behandlingsgrupp för att undersöka potentiella skillnader som kan finnas före behandling som kan påverka det primära resultatet.

Vi kommer att rapportera beskrivande statistik för vart och ett av resultaten av intresse. För kategoriska variabler kommer vi att rapportera antal och proportion, och för kontinuerliga variabler kommer vi att rapportera medelvärde, SD, median och IQR. Vi kommer beskrivande att jämföra resultaten mellan de två behandlingsgrupperna. All data kommer att samlas in och hanteras med hjälp av REDCap.

Förändringen i endometrietjocklek kommer att beräknas genom att jämföra ultraljudsfynd vid 6 månader jämfört med patienternas baseline ultraljud. Beskrivande statistik kommer att rapporteras för förändring i endometrietjocklek per grupp, inklusive medelvärde, standardavvikelse (SD), intervall, median och interkvartilintervall (IQR). Vi kommer att bedöma fördelningen av resultatet med hjälp av grafiska metoder, och vi kommer att använda ett parametriskt eller icke-parametriskt test efter behov. Vi kommer att testa för en signifikant skillnad i medelförändringen mellan grupper med ett t-test med två sampel i fallet med en parametrisk fördelning och ett Mann-Whitney-Wilcoxon-test i fallet med en icke-parametrisk fördelning. Dataanalys kommer att utföras med hjälp av R4.1.1.

Kraft och provstorlek Vi kommer att registrera 34 deltagare, med minst 10 i varje grupp (dagligen oralt mikroniserat progesteron eller etonogestrelimplantat) och, idealiskt, 17 i varje grupp. Studieteamet kommer noggrant att följa antalet deltagare som är inskrivna i varje grupp. När 17 har uppnåtts i en grupp, avslutas studieregistreringen till den gruppen. Studieteamet kommer att fortsätta att presentera studien för kvalificerade individer och spåra antalet som är intresserade av den slutna behandlingsarmen. Dessa personer kommer att informeras om att de inte är berättigade till deltagande och tackas för sin tid. Ett urval av 34 deltagare som slutför studien kommer att uppnå 80 % effekt för att detektera en medelskillnad på 1 enhet (mm) med en standardavvikelse på 1 enhet. Denna urvalsstorlek kommer också att ge tillräckliga data för att uppskatta ett medelvärde och standardavvikelse i de två studiegrupperna, för att hjälpa till att driva en icke-underlägsenhetsdesign i en större studie.

Sammanfatta kunskap som ska vinnas:

Detta är en prospektiv studie vid ett stort tertiärt centrum med höga frekvenser av receptbelagda hormonersättningsterapier för tonåringar och unga vuxna kvinnor. Informationen som erhålls genom denna studie är att generera pilotdata för en större, multisite studie. Våra långsiktiga mål är att utvärdera endometrietjockleken baserat på avbildningsfynd och att korrelera dessa fynd histologiskt via endometriebiopsier.

De föreslagna interventionerna av oralt progesteron och etonogestrelimplantatet är säkra mediciner som är tillgängliga och som redan används allmänt i denna patientpopulation. Vi vet att ett transabdominalt bäcken-ultraljud för att bedöma endometriebandtjockleken är en säker, icke-invasiv och billig metod för att utvärdera endometrietjocklek. Såvitt vi vet är detta den första studien för att bedöma effekterna av kontinuerlig gestagenbehandling i den premenopausala patientpopulationen avseende endometrieskydd. Vidare är det den första studien i sitt slag för att utvärdera effekterna av kontinuerlig etonogestrel och etonogestrel-implantatet på endometrieförtjockning i någon patientpopulation.

För närvarande finns det en brist på forskning om effekten av etonogestrelimplantatet på endometrietjockleken hos patienter som använder östrogenersättningsterapi. Dessutom finns det inga tillgängliga data om kontinuerligt oralt mikroniserat progesteron för användning av endometrieskydd hos patienter som använder hormonersättningsterapi som inte är postmenopausala. Dessa initiala pilotdata kommer att ge en grund för hur man bäst presterar och driver en framtida non-inferiority-studie.

Det saknas också forskning om blödningsmönster bland AYA kvinnliga patienter på kombinationshormonbehandling. Besvärande blödning är en av de vanligaste orsakerna till bristande efterlevnad och avbrytande av HRT i klinisk praxis; sålunda är det klokt att fastställa skillnader i blödningsprofiler mellan progesteronterapier. Dessutom vet vi att patienter som är amenorroiska kan ha en annan karaktär och tjocklek än deras endometrieband på ultraljud jämfört med de som inte är amenorroiska. Genom att samla in denna information kan vi stratifiera vår analys av endometrietjocklek baserat på patienters rapporterade blödningsmönster.

Studier som har utvärderat och karakteriserat endometriebandtjockleken via ultraljud har fokuserat på postmenopausala populationer. Det finns ingen standardmässig endometrietjocklek i den premenopausala populationen som anses vara patologisk eller som kräver intervention. Att karakterisera livmoderslemhinnan på östrogenersättningsterapi innan progesteron initieras kommer båda att ge ny information om ultraljudsfynd av livmoderslemhinnan i denna patientpopulation. Den kommer också att erbjuda en baslinjebedömning för att mäta en förändring i endometrietjocklek under loppet av sex månaders progesteronbehandling mellan studiegrupper.