Valutazione dello spessore endometriale in pazienti adolescenti e giovani adulti in terapia sostitutiva con estrogeni utilizzando progesterone micronizzato orale giornaliero rispetto all'impianto di etonogestrel.

Progettazione dello studio e metodi di ricerca Questo studio è uno studio pilota prospettico e osservazionale per valutare l'accettabilità delle procedure di studio e descrivere le tendenze iniziali nei nostri risultati di interesse, incluso lo spessore della striscia endometriale tra le pazienti in terapia sostitutiva con estrogeni dopo sei mesi di progesterone orale micronizzato continuo o impianto di etonogestrel. I partecipanti selezioneranno autonomamente uno dei due bracci di studio: (1) progesterone micronizzato orale (Prometrium), 100 mg al giorno; o (2) impianto di etonogestrel (Nexplanon).

I fornitori di reclutamento e iscrizione identificheranno i pazienti idonei agli appuntamenti di routine nelle cliniche di ginecologia pediatrica e adolescenziale del Children's Hospital Colorado, nella clinica endocrina, nella clinica per l'oncofertilità e nella clinica multidisciplinare per la sindrome di Turner. I fornitori discuteranno brevemente lo studio per valutare l'interesse del paziente e, se il paziente esprime interesse, i pazienti verranno contattati da un membro del team di studio per una potenziale iscrizione allo studio. Un membro del gruppo di studio fornirà una spiegazione approfondita dello studio, risponderà a qualsiasi domanda ed esaminerà il modulo di consenso informato.

Se un paziente decide di partecipare allo studio, lui o il suo tutore legale fornirà una firma digitale sul modulo di consenso elettronico (e sul modulo di consenso elettronico per i partecipanti di età compresa tra 12 e 17 anni). Se i partecipanti desiderano una copia del modulo di consenso elettronico, una copia firmata verrà inviata via email all'indirizzo fornito. Il consenso originale verrà archiviato nel database REDCap sicuro e protetto da password.

Fattibilità e tempistica Recluteremo dalle seguenti cliniche affiliate al Children's Hospital Colorado: Clinica di ginecologia pediatrica e adolescenziale, Clinica endocrina, Clinica di oncofertilità e Clinica multidisciplinare di Turner. Ognuna di queste cliniche tratta abitualmente pazienti pediatrici e adolescenti che necessitano di terapia ormonale sostitutiva. Prevediamo di raggiungere gli obiettivi di iscrizione entro un anno. In una revisione dei codici ICD per l'insufficienza ovarica primaria, 313 pazienti si sono presentate al CHCO dal 1 ottobre 2022 al 1 ottobre 2023. Di questi pazienti, 87 avevano meno di 25 anni e avevano ricevuto prescrizioni di estradiolo. Prevediamo un tasso di arruolamento del 15% (3-4 pazienti al mese) che si traduce in un periodo di arruolamento di 11-12 mesi. Prevediamo inoltre che il reclutamento nel braccio con progesterone orale sarà significativamente più elevato rispetto al gruppo con impianto di etonogestrel (~7:1) sulla base dell'esperienza clinica. Pertanto, prevediamo che il reclutamento potrebbe richiedere più tempo in questo gruppo, ma non disporremo di una stima dei tempi di iscrizione fino all'inizio dell'iscrizione. I tempi di reclutamento di questo studio pilota contribuiranno a definire la tempistica e la fattibilità di uno studio completo in futuro.

A causa della mancanza di letteratura esistente, non conosciamo il momento ottimale per valutare i cambiamenti nello spessore endometriale dopo l’inizio dell’ormone in questa esatta popolazione di studio. Il consenso clinico ACOG per l'iperplasia endometriale è quello di eseguire una rivalutazione istologica dell'endometrio 3-6 mesi dopo l'inizio della terapia progestinica per il trattamento.27 Gli studi clinici iniziali per l'impianto di etonogestrel di riferimento informano le pazienti che il loro pattern di sanguinamento dopo 3-6 mesi di utilizzo persisterà a causa dell'influenza ormonale sull'endometrio.24 Inoltre, l’unico studio disponibile sull’effetto del desogstrel (l’ormone precursore dell’etonogestrel) sulla protezione dell’endometrio e sulla normalizzazione delle mestruazioni nelle donne in età riproduttiva era uno studio di controllo randomizzato di 6 mesi. 25 Pertanto, estrapolando questi dati disponibili, pianificheremo una sequenza temporale di studio di 6 mesi per concedere tempo sufficiente affinché si verifichino cambiamenti endometriali prima di eseguire un'ecografia ripetuta.

Raccolta dati Il team di studio condurrà telefonicamente un sondaggio di base per raccogliere la storia clinica rilevante (ad esempio diagnosi di insufficienza ovarica, precedenti trattamenti ormonali ecc.), archiviata in modo sicuro in un database REDCap.

I partecipanti verranno sottoposti a un'ecografia pelvica transaddominale limitata formale eseguita in due punti temporali durante lo studio. La prima ecografia verrà eseguita al momento dell'arruolamento (basale) sulla sola terapia con estrogeni per misurare lo spessore dell'endometrio prima dell'inizio o del progesterone. Gli ultrasuoni di base verranno ordinati e programmati per il paziente presso il Children's Hospital Colorado al momento dell'arruolamento. I tecnici di radiologia eseguiranno l'ecografia e un radiologo confermerà e riporterà i risultati dell'ecografia nella cartella clinica del partecipante secondo lo standard di cura.

Dopo aver ottenuto un'ecografia di base, i partecipanti inizieranno le terapie con progesterone selezionate. Ai partecipanti che scelgono il progesterone orale verrà prescritto 100 mg di progesterone micronizzato orale al giorno (Prometrium) per 6 mesi. I partecipanti che scelgono un impianto di etonogestrel avranno un appuntamento clinico presso la clinica di ginecologia pediatrica e adolescenziale del Children's Hospital Colorado per un inserimento di Nexplanon che verrà eseguito secondo il protocollo standard. Il team di studio monitorerà la data di inizio della terapia con progesterone e programmerà una seconda ecografia per sei mesi dopo l'inizio della terapia con progesterone (+/- 7 giorni).

La seconda ecografia verrà eseguita dopo 6 mesi di terapia con progesterone. I tecnici di radiologia, all'oscuro dei gruppi di trattamento, misureranno il rivestimento endometriale durante l'esecuzione dell'ecografia. Il radiologo confermerà e trascriverà questi risultati in un rapporto ecografico nella cartella clinica del partecipante. Un unico comitato di revisori certificato in ginecologia confermerà le misurazioni delle strisce endometriali documentate dal radiologo (+/-0,2 cm). Se c'è discordanza tra le misurazioni, un terzo ginecologo esaminerà l'ecografia ed effettuerà la valutazione finale dello spessore della striscia endometriale per garantire la coerenza con le misurazioni.

Oltre ai dati ecografici, il team di studio raccoglierà i dati auto-segnalati dei partecipanti. Ai partecipanti verrà chiesto di completare brevi questionari REDCap a 3 e 6 mesi dopo l'inizio del progesterone. I questionari interrogheranno le caratteristiche demografiche dei partecipanti, i modelli di sanguinamento, gli effetti collaterali, la soddisfazione e l'aderenza al farmaco. Ai partecipanti al braccio di trattamento con progesterone micronizzato, verrà chiesto di conservare e portare i loro flaconi di pillole alla visita di 6 mesi (per un totale di due flaconi di pillole); il team dello studio eseguirà il conteggio delle pillole oppure i pazienti caricheranno nel loro file un'immagine delle pillole rimanenti per valutare la conformità.

Tutti i dati verranno archiviati in modo sicuro nel database REDCap. I partecipanti riceveranno un compenso totale di $ 50 in buoni regalo per la loro partecipazione allo studio, secondo la tabella seguente.

D. Descrizione, rischi e giustificazione delle procedure e degli strumenti di raccolta dati:

Questo studio comporta rischi minimi per i partecipanti. Esiste il rischio potenziale di perdita di privacy e riservatezza. Verrà fatto ogni ragionevole sforzo per proteggere le informazioni dei partecipanti. Tutti i dati verranno archiviati in un database REDCap sicuro e conforme a HIPAA. Solo gli utenti autorizzati che hanno completato i corsi di formazione appropriati avranno accesso al progetto REDCap. I dati contenenti gli identificatori dei pazienti (MRN, date dei servizi) verranno archiviati nel database del progetto solo per scopi organizzativi e non verranno esportati nel set di dati finale utilizzato per l'analisi. Solo i dati non identificati verranno analizzati riportati nelle pubblicazioni future.

In termini di sicurezza degli ultrasuoni in questa popolazione di pazienti, gli ultrasuoni pelvici vengono utilizzati di routine nel campo della ginecologia pediatrica e adolescenziale e rappresentano la modalità di imaging preferita per identificare le strutture pelviche. Gli ultrasuoni stessi sono sicuri senza radiazioni ionizzanti o rischi per le strutture circostanti con l'uso degli ultrasuoni stessi. Un approccio trans-addominale all'ecografia pelvica viene spesso utilizzato nei pazienti giovani adolescenti grazie alla sua natura meno invasiva. Tuttavia, il gold standard per l’identificazione delle strutture pelviche (in particolare, il rivestimento endometriale) è l’uso di una sonda ecografica transvaginale. La sonda ecografica transvaginale può essere dolorosa e invasiva per le pazienti, soprattutto per quelle che non hanno mai utilizzato assorbenti interni o che non sono sessualmente attive. Pertanto, daremo ai nostri pazienti la possibilità di scegliere l'approccio ecografico con cui si sentono più a loro agio.

Definizioni del piano di sicurezza e monitoraggio dei dati

1. Eventi avversi (EA): un EA è definito come qualsiasi evento medico sfavorevole in un soggetto umano, temporaneamente associato alla partecipazione del soggetto allo studio di ricerca, indipendentemente dalla relazione con la partecipazione alla ricerca. Ai fini di questo studio, gli eventi avversi includono qualsiasi evento che si verifica a causa di una procedura di studio (ad esempio, ecografia transaddominale). Poiché questo studio osserva gli effetti di una terapia con progesterone selezionata dal partecipante come parte del suo standard di cura, gli eventi che si verificano a causa del progesterone vengono monitorati e gestiti dal team clinico del partecipante.
2. Eventi avversi gravi (SAE): i SAE sono definiti come qualsiasi evento avverso associato alla partecipazione di un soggetto alla ricerca che mette in pericolo la vita, richiede il ricovero ospedaliero, provoca una disabilità significativa, provoca un'anomalia fetale o provoca la morte.
3. Problemi imprevisti (UP): gli UP possono includere AE/SAE che sono eventi imprevisti correlati direttamente alla sicurezza dei partecipanti o deviazioni del protocollo che mettono a rischio la privacy o la riservatezza dei partecipanti. Questi UP sono inaspettati, legati alla partecipazione alla ricerca e pongono i partecipanti a un rischio maggiore di danni rispetto a quanto precedentemente noto o riconosciuto.
4. Deviazioni dal protocollo: una deviazione generalmente non pianificata dal protocollo che non è implementata o intesa come una modifica sistematica al protocollo dello studio. Ciò può includere l'iscrizione di un partecipante non idoneo e le visite di studio mancate (ad esempio ecografie).

Valutazioni Il PI dello studio raccoglierà tutti gli EA dalla data in cui viene firmato il consenso informato fino alla visita finale dello studio. Tutti gli EA, SAE, UP e le deviazioni del protocollo verranno registrati nell'apposito modulo di segnalazione del caso (CRF). Le informazioni raccolte includeranno la descrizione dell'evento; tempo di insorgenza; valutazione della gravità, della gravità, della relazione con le procedure dello studio, delle aspettative, delle cure mediche ricevute, degli esiti dell'evento e del tempo di risoluzione.

Reporting Tutti gli eventi avversi saranno segnalati al COMIRB in forma aggregata come parte della revisione continua. Tutti i SAE verranno segnalati al COMIRB entro 48 ore dal momento in cui il PI dello Studio verrà a conoscenza dell'evento. Se si verificano UP durante lo studio, verranno segnalati al COMIRB entro 48 ore dal momento in cui il PI dello studio viene a conoscenza dell'evento, inoltre, le deviazioni del protocollo che influenzano la sicurezza del partecipante verranno segnalate al COMIRB entro 48 ore dalla consapevolezza del PI.

Monitoraggio Lo sperimentatore principale è responsabile di garantire la sicurezza dei partecipanti durante questo studio e di segnalare EA, SAE e UP al COMIRB secondo i tempi sopra elencati. Il PI esaminerà le procedure per mantenere la riservatezza dei dati, la qualità della raccolta dei dati, la gestione dei dati e le analisi su base semestrale.

Piano di analisi dei dati:

Lo spessore e il carattere del rivestimento endometriale verranno raccolti tramite un rapporto ecografico formale da parte del radiologo. Riporteremo le statistiche descrittive per tutti i risultati di interesse, incluso lo spessore endometriale continuo e i descrittori categorici forniti nel rapporto ecografico. Verranno presentate statistiche descrittive per i fattori che possono influenzare i livelli di estrogeni delle pazienti e la risposta alla terapia sostitutiva con estrogeni, inclusa l'eziologia dell'insufficienza ovarica della paziente, le attuali formulazioni e dosi della terapia estrogenica, il BMI, l'età e il gruppo di trattamento. A causa del potenziale bias di autoselezione, confronteremo le caratteristiche descrittive del rivestimento endometriale di base per gruppo di trattamento per indagare le potenziali differenze che potrebbero esistere prima del trattamento e che potrebbero influenzare l'esito primario.

Riporteremo statistiche descrittive per ciascuno dei risultati di interesse. Per le variabili categoriali riporteremo il conteggio e la proporzione, mentre per le variabili continue riporteremo la media, la SD, la mediana e l'IQR. Confronteremo descrittivamente i risultati tra i due gruppi di trattamento. Tutti i dati verranno raccolti e gestiti utilizzando REDCap.

La variazione dello spessore endometriale verrà calcolata confrontando i risultati ecografici a 6 mesi rispetto all'ecografia basale delle pazienti. Verranno riportate statistiche descrittive per la variazione dello spessore endometriale per gruppo, inclusa media, deviazione standard (SD), intervallo, mediana e intervallo interquartile (IQR). Valuteremo la distribuzione dei risultati utilizzando metodi grafici e utilizzeremo un test parametrico o non parametrico a seconda dei casi. Verificheremo una differenza significativa nella variazione media tra i gruppi utilizzando un test t a due campioni nel caso di una distribuzione parametrica e un test di Mann-Whitney-Wilcoxon nel caso di una distribuzione non parametrica. L'analisi dei dati sarà condotta utilizzando R4.1.1.

Potenza e dimensione del campione Registreremo 34 partecipanti, con almeno 10 in ciascun gruppo (impianto giornaliero di progesterone micronizzato orale o etonogestrel) e, idealmente, 17 in ciascun gruppo. Il team di studio monitorerà attentamente il numero di partecipanti iscritti a ciascun gruppo. Quando si raggiungono 17 in un gruppo, le iscrizioni allo studio in quel gruppo verranno chiuse. Il team di studio continuerà a presentare lo studio ai soggetti idonei e a monitorare il numero di interessati al braccio di trattamento chiuso. Tali persone verranno informate che non hanno diritto a partecipare e saranno ringraziate per il loro tempo. Un campione di 34 partecipanti che completano lo studio raggiungeranno l'80% di potenza per rilevare una differenza media di 1 unità (mm) con una deviazione standard di 1 unità. Questa dimensione del campione fornirà anche dati sufficienti per stimare una media e una deviazione standard nei due gruppi di studio, per aiutare a potenziare un disegno di non inferiorità in uno studio più ampio.

Riepilogare le conoscenze da acquisire:

Questo è uno studio prospettico condotto in un grande centro terziario con alti tassi di prescrizione di terapia ormonale sostitutiva per adolescenti e giovani donne adulte. Le informazioni ottenute attraverso questo studio servono a generare dati pilota per uno studio più ampio e multisito. I nostri obiettivi a lungo termine sono valutare lo spessore endometriale sulla base dei risultati dell'imaging e correlare questi risultati istologicamente tramite biopsie endometriali.

Gli interventi proposti con progesterone orale e impianto di etonogestrel sono farmaci sicuri, accessibili e già ampiamente utilizzati in questa popolazione di pazienti. Sappiamo che un'ecografia pelvica trans-addominale per valutare lo spessore della striscia endometriale è un metodo sicuro, non invasivo ed economico per valutare lo spessore dell'endometrio. A nostra conoscenza, questo è il primo studio a valutare gli effetti della terapia progestinica continua nella popolazione di pazienti in pre-menopausa per quanto riguarda la protezione endometriale. Inoltre, si tratta del primo studio di questo tipo volto a valutare gli effetti dell'etonogestrel continuo e dell'impianto di etonogestrel sull'ispessimento endometriale in qualsiasi popolazione di pazienti.

Attualmente mancano ricerche sugli effetti dell’impianto di etonogestrel sullo spessore endometriale nelle pazienti che utilizzano la terapia sostitutiva con estrogeni. Inoltre, non sono disponibili dati riguardanti il ​​progesterone micronizzato orale continuo per l’uso della protezione endometriale tra le pazienti che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva e che non sono in post-menopausa. Questi dati pilota iniziali forniranno una base su come eseguire al meglio e alimentare un futuro studio di non inferiorità.

Mancano anche ricerche sui modelli di sanguinamento tra le pazienti AYA in terapia ormonale sostitutiva combinata. Il sanguinamento fastidioso è uno dei motivi più comuni di non compliance e di interruzione della TOS nella pratica clinica; pertanto, è prudente determinare le differenze nei profili di sanguinamento tra le terapie con progesterone. Inoltre, sappiamo che le pazienti amenorreiche possono avere un carattere e uno spessore diversi della striscia endometriale all'ecografia rispetto a quelle che non sono amenorreiche. La raccolta di queste informazioni ci consentirà di stratificare la nostra analisi dello spessore endometriale in base ai modelli di sanguinamento riportati dalle pazienti.

Gli studi che hanno valutato e caratterizzato lo spessore della striscia endometriale tramite ultrasuoni si sono concentrati sulle popolazioni in post-menopausa. Non esiste uno spessore endometriale standard nella popolazione in pre-menopausa che sia considerato patologico o che richieda un intervento. La caratterizzazione del rivestimento endometriale durante la terapia sostitutiva con estrogeni prima di iniziare il progesterone fornirà nuove informazioni sui risultati ecografici del rivestimento endometriale in questa popolazione di pazienti. Offrirà inoltre una valutazione di base mediante la quale misurare un cambiamento nello spessore endometriale nel corso di sei mesi di terapia con progesterone tra i gruppi di studio.