Оценка толщины эндометрия среди пациентов подросткового и молодого возраста, получающих заместительную эстрогенную терапию с использованием ежедневного перорального микронизированного прогестерона в сравнении с имплантатом этоногестрела.

Дизайн исследования и методы исследования. Настоящее исследование представляет собой проспективное обсервационное пилотное исследование, предназначенное для оценки приемлемости процедур исследования и описания начальных тенденций в интересующих нас результатах, включая толщину полосок эндометрия у пациенток, получающих заместительную терапию эстрогенами, после шести месяцев непрерывного перорального микронизированного прогестерона. или имплантат этоногестрела. Участники самостоятельно выберут одну из двух групп исследования: (1) пероральный микронизированный прогестерон (Прометрий), 100 мг в день; или (2) имплантат этоногестрела (Nexplanon).

Поставщики набора и регистрации будут определять подходящих пациентов на плановых приемах в Детской больнице Колорадо, клиниках детской и подростковой гинекологии, эндокринной клинике, клинике онкофертильности и многопрофильной клинике синдрома Тернера. Поставщики услуг кратко обсудят исследование, чтобы оценить интерес пациента, и, если пациент выразит интерес, к пациентам свяжется член исследовательской группы для потенциального участия в исследовании. Член исследовательской группы предоставит подробное объяснение исследования, ответит на любые вопросы и просмотрит форму информированного согласия.

Если пациент решает принять участие в исследовании, он или его законный опекун поставит цифровую подпись в форме электронного согласия (и форме электронного согласия для участников в возрасте 12–17 лет). Если участникам нужна копия формы электронного согласия, подписанная копия будет отправлена ​​по электронной почте на указанный ими адрес. Исходное согласие будет храниться в безопасной базе данных REDCap, защищенной паролем.

Осуществимость и сроки Мы будем принимать пациентов из следующих клиник, входящих в состав Детской больницы Колорадо: Клиника детской и подростковой гинекологии, Эндокринная клиника, Клиника онкофертильности и Многопрофильная клиника Тернера. В каждой из этих клиник регулярно лечат детей и подростков, нуждающихся в заместительной гормональной терапии. Мы ожидаем достижения целей по набору учащихся в течение одного года. В обзоре кодов МКБ первичной недостаточности яичников 313 пациенток обратились в CHCO с 1 октября 2022 г. по 1 октября 2023 г. Из этих пациентов 87 были моложе 25 лет и получали рецепты на эстрадиол. Мы ожидаем, что уровень регистрации составит 15% (3-4 пациента в месяц), что соответствует периоду регистрации от 11 до 12 месяцев. Мы также ожидаем, что набор в группе перорального прогестерона будет значительно выше по сравнению с группой имплантатов этоногестрела (~ 7: 1), основываясь на клиническом опыте. Таким образом, мы ожидаем, что набор в этой группе может занять больше времени, но не будет оценочных сроков набора до начала набора. Время набора участников для этого пилотного исследования поможет определить сроки и осуществимость полноценного исследования в будущем.

Из-за отсутствия существующей литературы мы не знаем оптимальное время для оценки изменений толщины эндометрия после начала гормональной терапии именно в этой исследуемой популяции. Клинический консенсус ACOG в отношении гиперплазии эндометрия заключается в проведении гистологической повторной оценки эндометрия через 3-6 месяцев после начала терапии прогестином для лечения.27 Первые клинические испытания имплантата этоногестрела рекомендовали пациентам консультировать пациентов о том, что характер кровотечений после 3-6 месяцев использования будет сохраняться из-за гормонального влияния на эндометрий.24 Кроме того, единственным доступным исследованием влияния дезогстрела (гормона-предшественника этоногестрела) на защиту эндометрия и нормализацию менструального цикла у женщин репродуктивного возраста было 6-месячное рандомизированное контрольное исследование. 25 Таким образом, экстраполируя эти доступные данные, мы запланируем 6-месячный график исследования, чтобы дать достаточно времени для того, чтобы произошли изменения в эндометрии, прежде чем выполнять повторное УЗИ.

Сбор данных Исследовательская группа проведет базовый опрос по телефону для сбора соответствующей истории болезни (например, диагнозов недостаточности яичников, предыдущего гормонального лечения и т. д.), которая будет надежно храниться в базе данных REDCap.

Участникам будет проведено формальное ограниченное трансабдоминальное УЗИ органов малого таза в двух точках во время исследования. Первое УЗИ будет проводиться при включении в курс лечения (исходный уровень) на терапии только эстрогенами для измерения толщины эндометрия до начала лечения или приема прогестерона. Базовые ультразвуковые исследования будут заказаны и запланированы для пациента в Детской больнице Колорадо при зачислении. Специалисты-рентгенологи проведут УЗИ, а радиолог подтвердит и сообщит результаты УЗИ в медицинской карте участника в соответствии со стандартом медицинской помощи.

После получения базового ультразвукового исследования участники начнут выбранную ими терапию прогестероном. Участникам, выбравшим пероральный прогестерон, будет назначено 100 мг микронизированного прогестерона перорально ежедневно (Прометриум) в течение 6 месяцев. Участники, которые выберут имплантат этоногестрела, будут записаны на прием в клинику детской и подростковой гинекологии Детской больницы Колорадо для установки Некспланона, которая будет выполнена в соответствии со стандартным протоколом. Исследовательская группа будет отслеживать дату начала терапии прогестероном и назначит второе УЗИ через шесть месяцев после начала приема прогестерона (+/- 7 дней).

Второе УЗИ будет проведено через 6 месяцев терапии прогестероном. Специалисты-радиологи, не имеющие представления о группах лечения, будут измерять слизистую оболочку эндометрия во время ультразвукового исследования. Радиолог подтвердит и запишет эти результаты в отчете ультразвукового исследования в медицинской карте участника. Одна экспертная комиссия, сертифицированная в области гинекологии, подтвердит измерения полосок эндометрия, задокументированные рентгенологом (+/-0,2 см). Если между измерениями есть расхождения, третий гинеколог просмотрит результаты УЗИ и сделает окончательную оценку толщины полосок эндометрия, чтобы обеспечить соответствие измерениям.

В дополнение к данным ультразвукового исследования исследовательская группа соберет данные самоотчетов участников. Участникам будет предложено заполнить краткие анкеты REDCap через 3 и 6 месяцев после начала приема прогестерона. В анкетах будут задаваться вопросы о демографических характеристиках участников, характере кровотечений, побочных эффектах, удовлетворенности и приверженности лечению. Участников группы лечения микронизированным прогестероном попросят сохранить и принести флаконы с таблетками на визит через 6 месяцев (всего два флакона с таблетками); исследовательская группа проведет подсчет таблеток, или пациенты загрузят в свой файл изображение оставшихся таблеток для оценки соблюдения режима лечения.

Все данные будут надежно храниться в базе данных REDCap. За участие в исследовании участники получат компенсацию в виде подарочных карт на общую сумму 50 долларов США, как указано в таблице ниже.

D. Описание, риски и обоснование процедур и инструментов сбора данных:

Это исследование предполагает минимальные риски для участников. Существует потенциальный риск потери приватности и конфиденциальности. Будут предприняты все разумные усилия для защиты информации участников. Все данные будут храниться в безопасной базе данных REDCap, соответствующей требованиям HIPAA. Доступ к проекту REDCap будет предоставлен только авторизованным пользователям, прошедшим соответствующее обучение. Данные, содержащие идентификаторы пациентов (MRN, даты обслуживания), будут храниться в базе данных проекта только для организационных целей и не будут экспортироваться в окончательный набор данных, используемый для анализа. В будущих публикациях будут анализироваться только обезличенные данные.

С точки зрения безопасности ультразвука у этой группы пациентов, УЗИ органов малого таза обычно используется в детской и подростковой гинекологии и является предпочтительным методом визуализации для выявления структур таза. Ультразвук сам по себе безопасен, не имеет ионизирующего излучения или риска для окружающих структур при использовании самого ультразвука. Трансабдоминальный подход к УЗИ органов малого таза часто используется у пациентов молодого возраста из-за его менее инвазивного характера. Однако золотым стандартом для выявления структур таза (в частности, слизистой оболочки эндометрия) является использование трансвагинального ультразвукового датчика. Трансвагинальный ультразвуковой датчик может быть болезненным и инвазивным для пациентов, особенно для тех, кто никогда не пользовался тампонами или не ведет половую жизнь. Поэтому мы даем нашим пациентам возможность выбрать тот ультразвуковой подход, который им наиболее удобен.

Определения плана безопасности и мониторинга данных

1. Нежелательные явления (НЯ): НЯ определяется как любое неблагоприятное медицинское явление у человека, временно связанное с участием субъекта в научном исследовании, независимо от его отношения к участию в исследовании. Для целей настоящего исследования НЯ включают в себя любые события, возникающие в результате процедуры исследования (например, трансабдоминального ультразвукового исследования). Поскольку в этом исследовании наблюдаются эффекты терапии прогестероном, выбранной участником в рамках стандартного лечения, события, происходящие из-за прогестерона, контролируются и управляются клинической командой участника.
2. Серьезные нежелательные явления (СНЯ): СНЯ определяются как любое нежелательное явление, связанное с участием субъекта в исследовании, которое угрожает жизни, требует госпитализации в стационар, приводит к значительной инвалидности, приводит к аномалиям развития плода или приводит к смерти.
3. Непредвиденные проблемы (UP): UP могут включать в себя AE/SAE, которые представляют собой непредвиденные события, непосредственно связанные с безопасностью участников или отклонениями протокола, которые ставят под угрозу неприкосновенность частной жизни или конфиденциальность участников. Эти UPs являются неожиданными, связаны с участием в исследовании и подвергают участников большему риску причинения вреда, чем было известно или признано ранее.
4. Отклонения протокола: обычно незапланированное отклонение от протокола, которое не реализовано или не является систематическим изменением протокола исследования. Это может включать в себя зачисление участника, не отвечающего критериям участия, и пропущенные посещения исследования (например, УЗИ).

Оценки ИП исследования будет собирать все НЯ с даты подписания информированного согласия до последнего визита в рамках исследования. Все НЯ, СНЯ, УП и отклонения от протокола будут отражены в соответствующей форме отчета о случае (CRF). Собранная информация будет включать описание события; время начала; оценка серьезности, тяжести, связи с процедурами исследования, ожидаемости, полученной медицинской помощи, исходов события и времени разрешения.

Отчетность Обо всех НЯ будет сообщено в COMIRB в совокупности в рамках продолжающегося рассмотрения. Обо всех СНЯ будет сообщено в COMIRB в течение 48 часов после того, как участник исследования узнает о событии. Если во время исследования возникнут нежелательные явления, о них будет сообщено в COMIRB в течение 48 часов после того, как участник исследования узнает об этом событии. Кроме того, об отклонениях протокола, влияющих на безопасность участников, будет сообщено в COMIRB в течение 48 часов после того, как станет известно о PI.

Мониторинг Главный исследователь несет ответственность за обеспечение безопасности участников на протяжении всего исследования и за отчетность о НЯ, СНЯ и УП в COMIRB в соответствии со сроками, указанными выше. ГУ будет проверять процедуры обеспечения конфиденциальности данных, качества сбора данных, управления данными и анализа на полугодовой основе.

План анализа данных:

Толщина и характер слизистой оболочки эндометрия будут получены рентгенологом с помощью официального заключения УЗИ. Мы сообщим описательную статистику по всем интересующим исходам, включая постоянную толщину эндометрия, а также категориальные дескрипторы, представленные в отчете ультразвукового исследования. Будет представлена ​​описательная статистика по факторам, которые могут влиять на уровень эстрогена у пациентов и реакцию на заместительную терапию эстрогенами, включая этиологию недостаточности яичников пациентки, текущие препараты и дозы терапии эстрогенами, ИМТ, возраст и группу лечения. Из-за возможности систематической ошибки самостоятельного выбора мы сравним описательные характеристики исходной слизистой оболочки эндометрия по группам лечения, чтобы изучить потенциальные различия, которые могут существовать до лечения и могут повлиять на первичный результат.

Мы сообщим описательную статистику по каждому из интересующих результатов. Для категориальных переменных мы сообщим количество и долю, а для непрерывных переменных мы сообщим среднее значение, стандартное отклонение, медиану и IQR. Мы описательно сравним результаты между двумя группами лечения. Все данные будут собираться и управляться с помощью REDCap.

Изменение толщины эндометрия будет рассчитываться путем сравнения результатов УЗИ через 6 месяцев с результатами исходного УЗИ пациентки. Будет представлена ​​описательная статистика изменения толщины эндометрия по группам, включая среднее значение, стандартное отклонение (SD), диапазон, медиану и межквартильный диапазон (IQR). Мы оценим распределение результата с помощью графических методов и, в зависимости от обстоятельств, будем использовать параметрический или непараметрический тест. Мы проверим значительную разницу в среднем изменении между группами, используя двухвыборочный t-критерий в случае параметрического распределения и критерий Манна-Уитни-Уилкоксона в случае непараметрического распределения. Анализ данных будет проводиться с использованием R4.1.1.

Мощность и размер выборки Мы наберем 34 участника, по меньшей мере по 10 в каждой группе (ежедневно пероральный микронизированный прогестерон или имплантат этоногестрела) и, в идеале, 17 в каждой группе. Исследовательская группа будет тщательно отслеживать количество участников, зачисленных в каждую группу. Когда в одной группе будет достигнуто 17 человек, набор на обучение в эту группу закроется. Исследовательская группа продолжит представлять исследование лицам, соответствующим критериям, и отслеживать количество заинтересованных в группе закрытого лечения. Эти люди будут проинформированы о том, что они не имеют права на участие, и поблагодарят за уделенное время. Выборка из 34 участников, завершивших исследование, достигнет 80% мощности для обнаружения средней разницы в 1 единицу (мм) со стандартным отклонением в 1 единицу. Этот размер выборки также предоставит достаточные данные для оценки среднего и стандартного отклонения в двух исследовательских группах, что поможет разработать дизайн не меньшей эффективности в более крупном исследовании.

Обобщить знания, которые необходимо получить:

Это проспективное исследование, проведенное в крупном третичном центре с высоким уровнем назначения заместительной гормональной терапии подросткам и молодым взрослым женщинам. Информация, полученная в ходе этого исследования, предназначена для создания пилотных данных для более крупного исследования на нескольких площадках. Наши долгосрочные цели — оценить толщину эндометрия на основе результатов визуализации и гистологически сопоставить эти результаты с помощью биопсии эндометрия.

Предлагаемые методы перорального прогестерона и имплантата этоногестрела являются безопасными лекарственными средствами, которые доступны и уже широко используются в этой группе пациентов. Мы знаем, что трансабдоминальное УЗИ органов малого таза для оценки толщины полосок эндометрия является безопасным, неинвазивным и недорогим методом оценки толщины эндометрия. Насколько нам известно, это первое исследование, оценивающее влияние непрерывной терапии прогестином у пациентов в пременопаузе на защиту эндометрия. Кроме того, это первое исследование такого рода, оценивающее влияние непрерывного приема этоногестрела и имплантата этоногестрела на утолщение эндометрия у любой популяции пациентов.

В настоящее время недостаточно исследований влияния имплантата этоногестрела на толщину эндометрия у пациенток, получающих заместительную терапию эстрогенами. Кроме того, отсутствуют данные о непрерывном пероральном приеме микронизированного прогестерона для защиты эндометрия у пациенток, получающих заместительную гормональную терапию, но не в постменопаузе. Эти первоначальные пилотные данные лягут в основу того, как лучше всего провести будущее исследование не меньшей эффективности.

Также недостаточно исследований характера кровотечений среди женщин-пациенток AYA, получающих комбинированную заместительную гормональную терапию. Надоедливые кровотечения являются одной из наиболее частых причин несоблюдения режима ЗГТ и прекращения ее применения в клинической практике; таким образом, разумно определить различия в профилях кровотечений при терапии прогестероном. Кроме того, мы знаем, что у пациенток с аменореей характер и толщина полосы эндометрия на УЗИ могут отличаться от тех, у кого нет аменореи. Сбор этой информации позволит нам стратифицировать наш анализ толщины эндометрия на основе сообщений пациенток о характере кровотечений.

Исследования, которые оценивали и характеризовали толщину полосок эндометрия с помощью ультразвука, были сосредоточены на популяциях в постменопаузе. В пременопаузальном возрасте не существует стандартной толщины эндометрия, которая считается патологической или требует вмешательства. Характеристика слизистой оболочки эндометрия при заместительной терапии эстрогенами до начала приема прогестерона предоставит новую информацию об ультразвуковых исследованиях слизистой оболочки эндометрия в этой популяции пациентов. Он также предложит базовую оценку, с помощью которой можно будет измерить изменение толщины эндометрия в течение шести месяцев терапии прогестероном между исследовательскими группами.