Endometriumin paksuuden arviointi teini-ikäisten ja nuorten aikuisten potilaiden keskuudessa estrogeenikorvaushoitoa käyttämällä päivittäin suun kautta otettavaa mikronisoitua progesteronia verrattuna etonogestreeli-istutteeseen.

Tutkimuksen suunnittelu ja tutkimusmenetelmät Tämä tutkimus on prospektiivinen, havainnollinen pilottitutkimus, jossa arvioidaan tutkimusmenetelmien hyväksyttävyyttä ja kuvataan alkutrendejä kiinnostavissa tuloksissamme, mukaan lukien kohdun limakalvon raidan paksuus potilailla, jotka saavat estrogeenikorvaushoitoa kuuden kuukauden jatkuvan oraalisen mikronisoidun progesteronin käytön jälkeen. tai etonogestreeli-implantti. Osallistujat valitsevat itse jommankumman kahdesta tutkimushaarasta: (1) suun kautta mikronisoitu progesteroni (Prometrium), 100 mg päivittäin; tai (2) etonogestreeli-implantti (Nexplanon).

Rekrytointi- ja ilmoittautumispalveluntarjoajat tunnistavat kelvolliset potilaat rutiinikäynneillä Children's Hospital Coloradon lasten- ja nuorisogynekologian klinikoilla, endokriinisilla klinikoilla, onkohedelmällisyysklinikalla ja monitieteisellä Turnerin oireyhtymäklinikalla. Palveluntarjoajat keskustelevat lyhyesti tutkimuksesta potilaan kiinnostuksen arvioimiseksi, ja jos potilas ilmaisee kiinnostuksensa, tutkimusryhmän jäsen ottaa potilasta puoleen mahdollisen tutkimukseen ilmoittautumisen vuoksi. Tutkimusryhmän jäsen antaa perusteellisen selvityksen tutkimuksesta, vastaa kaikkiin kysymyksiin ja käy läpi tietoisen suostumuslomakkeen.

Jos potilas päättää osallistua tutkimukseen, hän tai hänen laillinen huoltajansa allekirjoittavat sähköisen suostumuksen (ja 12–17-vuotiaiden osallistujien sähköisen suostumuslomakkeen). Jos osallistujat haluavat kopion eConsent-lomakkeesta, allekirjoitettu kopio lähetetään sähköpostitse heidän ilmoittamaansa osoitteeseen. Alkuperäinen suostumus tallennetaan suojattuun, salasanalla suojattuun REDCap-tietokantaan.

Toteutettavuus ja aikataulu Ilmoittaudumme seuraavilta Coloradoon kuuluvilta lastensairaalan klinikoilta: Pediatric and Adolescent Gynecology Clinic, Endokrine Clinic, Oncofertility Clinic ja Monitieteinen Turner's Clinic. Jokainen näistä klinikoista hoitaa rutiininomaisesti lapsi- ja nuorisopotilaita, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa. Odotamme saavuttavamme ilmoittautumistavoitteet vuoden sisällä. Primaarisen munasarjojen vajaatoiminnan ICD-koodien tarkastelussa 313 potilasta ilmoittautui CHCO:lle 1. lokakuuta 2022 - 1. lokakuuta 2023. Näistä potilaista 87 oli alle 25-vuotiaita ja sai estradiolireseptin. Odotamme 15 %:n ilmoittautumisasteen (3–4 potilasta kuukaudessa), mikä tarkoittaa 11–12 kuukauden ilmoittautumisjaksoa. Odotamme myös, että rekrytointi oraalisen progesteronihaarassa on merkittävästi korkeampi verrattuna etonogestreeli-implanttiryhmään (~7:1) kliinisen kokemuksen perusteella. Näin ollen odotamme, että rekrytointi voi kestää kauemmin tässä ryhmässä, mutta meillä ei ole arviota ilmoittautumisajasta ennen ilmoittautumisen alkamista. Tämän pilottitutkimuksen rekrytoinnin ajoitus auttaa selvittämään koko tutkimuksen aikataulua ja toteutettavuutta tulevaisuudessa.

Olemassa olevan kirjallisuuden puutteen vuoksi emme tiedä optimaalista aikaa arvioida kohdun limakalvon paksuuden muutoksia hormonin aloittamisen jälkeen tässä tarkassa tutkimuspopulaatiossa. ACOG:n kliininen konsensus kohdun limakalvon liikakasvusta on suorittaa kohdun limakalvon histologinen uudelleenarviointi 3-6 kuukautta hoidon progestiinihoidon aloittamisen jälkeen.27 Ensimmäiset kliiniset tutkimukset etonogestreeli-implanttien viitetutkimuksessa neuvoivat potilaita, että heidän verenvuotomallinsa jatkuu 3–6 kuukauden käytön jälkeen endometriumiin kohdistuvan hormonaalisen vaikutuksen vuoksi. Lisäksi ainoa saatavilla oleva tutkimus desogstreelin (etonogestreelin esiastehormonin) vaikutuksesta kohdun limakalvon suojaukseen ja kuukautisten normalisoitumiseen lisääntymisikäisten naisten keskuudessa oli 6 kuukauden satunnaistettu kontrollitutkimus. 25 Näin ollen ekstrapoloimalla nämä saatavilla olevat tiedot suunnittelemme 6 kuukauden tutkimusaikajanan, jotta endometriumin muutoksille jää riittävästi aikaa ennen toistuvan ultraäänen suorittamista.

Tiedonkeruu Tutkimusryhmä suorittaa perustutkimuksen puhelimitse kerätäkseen asiaankuuluvan kliinisen historian (esim. munasarjojen vajaatoimintadiagnoosit, aiemmat hormonihoidot jne.), joka on tallennettu turvallisesti REDCap-tietokantaan.

Osallistujille tehdään virallinen rajoitettu transabdominaalinen lantion ultraäänitutkimus kahdessa vaiheessa tutkimuksen aikana. Ensimmäinen ultraääni tehdään rekisteröinnin yhteydessä (perustilanteessa) pelkkään estrogeenihoitoon, jotta mitataan kohdun limakalvon paksuus ennen aloitusta tai progesteroni. Perustason ultraäänitutkimukset tilataan ja ajoitetaan potilaalle Coloradon lastensairaalaan ilmoittautumisen yhteydessä. Radiologian teknikot suorittavat ultraäänen, ja radiologi vahvistaa ja raportoi ultraäänitulokset osallistujan sairauskertomukseen hoitostandardien mukaan.

Kun perusultraääni on saatu, osallistujat aloittavat valitsemansa progesteronihoidon. Osallistujille, jotka valitsevat suun kautta otettavan progesteronin, määrätään 100 mg suun kautta mikronisoitua progesteronia päivittäin (Prometrium) 6 kuukauden ajan. Osallistujat, jotka valitsevat etonogestreeli-implanttien, sovitaan klinikalle Coloradon lastensairaalan lasten ja nuorten gynekologian klinikalla Nexplanon-istutusta varten, joka suoritetaan vakioprotokollan mukaisesti. Tutkimusryhmä seuraa progesteronihoidon aloituspäivää ja suunnittelee toisen ultraäänen kuuden kuukauden kuluttua progesteronihoidon aloittamisesta (+/- 7 päivää).

Toinen ultraääni tehdään 6 kuukauden progesteronihoidon jälkeen. Hoitoryhmille sokeat radiologiateknikot mittaavat endometriumin limakalvon ultraääntä tehdessään. Radiologi vahvistaa ja kirjoittaa nämä tulokset ultraääniraportiksi osallistujan sairauskertomukseen. Yksi gynekologian sertifioitu arviointilautakunta vahvistaa kohdun limakalvon raitamittaukset radiologin dokumentoimalla (+/-0,2 cm). Jos mittausten välillä on ristiriitaa, kolmas gynekologi tarkistaa ultraäänen ja tekee lopullisen arvion kohdun limakalvon raidan paksuudesta varmistaakseen, että mittaukset ovat yhdenmukaisia.

Ultraäänitietojen lisäksi tutkimusryhmä kerää osallistujien itseraportointitietoja. Osallistujia pyydetään täyttämään lyhyet REDCap-kyselyt 3 ja 6 kuukauden kuluttua progesteronin aloittamisesta. Kyselyillä kysytään osallistujien demografisia ominaisuuksia, verenvuototapoja, sivuvaikutuksia, tyytyväisyyttä ja lääkityksen noudattamista. Mikronisoidun progesteronihoitoryhmän osallistujia pyydetään säästämään ja tuomaan pilleripullonsa kuuden kuukauden käynnille (yhteensä kaksi pilleripulloa); tutkimusryhmä suorittaa pillerilaskennan tai potilaat lataavat tiedostoonsa kuvan jäljellä olevista pillereistään arvioidakseen hoitoa.

Kaikki tiedot tallennetaan turvallisesti REDCap-tietokantaan. Osallistujille korvataan yhteensä 50 dollarin lahjakortit tutkimukseen osallistumisesta alla olevan taulukon mukaisesti.

D. Menettelyjen ja tiedonkeruutyökalujen kuvaus, riskit ja perustelut:

Tämä tutkimus sisältää minimaaliset riskit osallistujille. On olemassa riski yksityisyyden ja luottamuksellisuuden menettämisestä. Osallistujien tietojen suojaamiseksi tehdään kaikki kohtuulliset toimet. Kaikki tiedot tallennetaan suojattuun, HIPAA-yhteensopivaan REDCap-tietokantaan. Vain valtuutetut käyttäjät, jotka ovat suorittaneet asianmukaiset koulutukset, pääsevät REDCap-projektiin. Potilastunnisteita (MRN:t, palvelupäivämäärät) sisältävät tiedot tallennetaan projektitietokantaan vain organisatorisia tarkoituksia varten, eikä niitä viedä lopulliseen analyysiin käytettävään tietojoukkoon. Vain tunnistamattomat tiedot analysoidaan tulevissa julkaisuissa.

Tämän potilasryhmän ultraäänen turvallisuuden kannalta lantion ultraääniä käytetään rutiininomaisesti lasten ja nuorten gynekologian alalla, ja se on suositeltu kuvantamismenetelmä lantion rakenteiden tunnistamiseen. Ultraäänet itsessään ovat turvallisia ilman ionisoivaa säteilyä tai riskiä ympäröiville rakenteille itse ultraäänellä. Trans-abdominaalista lähestymistapaa lantion ultraäänitutkimukseen käytetään usein nuorilla nuorilla sen vähemmän invasiivisen luonteen vuoksi. Kuitenkin kultainen standardi lantion rakenteiden (erityisesti kohdun limakalvon) tunnistamisessa on transvaginaalisen ultraäänianturin käyttö. Transvaginaalinen ultraäänianturi voi olla tuskallinen ja invasiivinen potilaille, erityisesti niille, jotka eivät ole koskaan käyttäneet tamponeja tai jotka eivät ole seksuaalisesti aktiivisia. Siksi annamme potilaillemme mahdollisuuden valita ultraäänimenetelmän, jolla he viihtyvät.

Tietoturva- ja seurantasuunnitelman määritelmät

1. Haittatapahtumat (AE): AE määritellään mitä tahansa epäsuotuisaa lääketieteellistä tapahtumaa ihmisellä, joka liittyy tilapäisesti koehenkilön osallistumiseen tutkimustutkimukseen, riippumatta suhteesta tutkimukseen osallistumiseen. Tässä tutkimuksessa AE:t sisältävät kaikki tapahtumat, jotka tapahtuvat tutkimustoimenpiteen (eli transabdominaalisen ultraäänitutkimuksen) vuoksi. Koska tässä tutkimuksessa tarkkaillaan osallistujan osana hoitotasoaan valitseman progesteronihoidon vaikutuksia, osallistujan kliininen tiimi seuraa ja hallitsee progesteronin aiheuttamia tapahtumia.
2. Vakavat haittatapahtumat (SAE): Vakavat haittatapahtumat määritellään mille tahansa potilaan tutkimukseen osallistumiseen liittyväksi haittatapahtumaksi, joka on hengenvaarallinen, vaatii sairaalahoitoa, johtaa merkittävään vammaan, johtaa sikiön poikkeaviin tai kuolemaan.
3. Odottamattomat ongelmat (UPs): UP:t voivat sisältää AE/SAE-tapahtumia, jotka ovat odottamattomia tapahtumia, jotka liittyvät suoraan osallistujien turvallisuuteen tai protokollapoikkeamiin, jotka vaarantavat osallistujan yksityisyyden tai luottamuksellisuuden. Nämä UP:t ovat odottamattomia, liittyvät tutkimukseen osallistumiseen ja asettavat osallistujat suuremmalle haitariskille kuin aiemmin tiedettiin tai tunnistettiin.
4. Protokollapoikkeamat: Yleensä suunnittelematon poikkeama protokollasta, jota ei ole toteutettu tai joka on tarkoitettu tutkimusprotokollan systemaattiseksi muutokseksi. Tähän voi sisältyä kelpaamattomien osallistujien ilmoittautuminen ja opintovierailujen (eli ultraäänien) jättäminen pois.

Arvioinnit Tutkimusjohtaja kerää kaikki haittavaikutukset tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivästä viimeiseen tutkimuskäyntiin. Kaikki AE-, SAE-, UP- ja protokollapoikkeamat kirjataan asianmukaiselle tapausraporttilomakkeelle (CRF). Kerätyt tiedot sisältävät tapahtuman kuvauksen; alkamisaika; Vakavuuden arviointi, vakavuus, suhde tutkimusmenetelmiin, odotukset, saatu lääketieteellinen hoito, tapahtuman tulokset ja ratkaisuaika.

Raportointi Kaikki haittavaikutukset raportoidaan COMIRB:lle yhtenä kokonaisuutena osana jatkuvaa tarkastelua. Kaikista SAE-tapauksista ilmoitetaan COMIRB:lle 48 tunnin kuluessa siitä, kun Study PI on saanut tiedon tapahtumasta. Jos tutkimuksen aikana esiintyy häiriöitä, ne ilmoitetaan COMIRB:lle 48 tunnin kuluessa siitä, kun tutkimuksen PI on tietoinen tapahtumasta, ja lisäksi protokollapoikkeamat, jotka vaikuttavat osallistujien turvallisuuteen, raportoidaan COMIRB:lle 48 tunnin kuluessa PI:n tietoisuudesta.

Valvonta Ensisijainen tutkija on vastuussa osallistujien turvallisuuden varmistamisesta koko tämän tutkimuksen ajan ja raportoi AE-, SAE- ja UP-tapauksista COMIRB:lle yllä lueteltujen aikarajojen mukaisesti. PI tarkastaa menettelyt tietojen luottamuksellisuuden, tiedonkeruun, tiedonhallinnan ja analyysien laadun säilyttämiseksi puolivuosittain.

Tietojen analysointisuunnitelma:

Endometriumin limakalvon paksuus ja luonne kerätään radiologin virallisella ultraääniraportilla. Raportoimme kuvaavat tilastot kaikista kiinnostavista tuloksista, mukaan lukien jatkuva endometriumin paksuus, ja ultraääniraportissa annetut kategoriset kuvaukset. Kuvaavat tilastot esitetään tekijöistä, jotka voivat vaikuttaa potilaiden estrogeenitasoihin ja estrogeenikorvausvasteeseen, mukaan lukien potilaan munasarjojen vajaatoiminnan etiologia, nykyiset estrogeenihoidon formulaatiot ja annokset, BMI, ikä ja hoitoryhmä. Mahdollisen itsevalinnan harhan vuoksi vertaamme kohdun limakalvon perustason kuvaavia ominaisuuksia hoitoryhmittäin tutkiaksemme mahdollisia eroja, joita saattaa esiintyä ennen hoitoa ja jotka voivat vaikuttaa ensisijaiseen tulokseen.

Raportoimme kuvaavat tilastot jokaisesta kiinnostavasta tuloksesta. Kategoristen muuttujien osalta raportoimme lukumäärän ja osuuden, ja jatkuvien muuttujien keskiarvon, SD, mediaanin ja IQR:n. Vertailemme kuvaavasti näiden kahden hoitoryhmän tuloksia. Kaikki tiedot kerätään ja hallitaan REDCapilla.

Kohdun limakalvon paksuuden muutos lasketaan vertaamalla ultraäänilöydöksiä kuuden kuukauden kohdalla potilaiden lähtötason ultraäänitutkimukseen. Kohdun limakalvon paksuuden muutoksista raportoidaan kuvaavat tilastot ryhmittäin, mukaan lukien keskiarvo, keskihajonta (SD), vaihteluväli, mediaani ja kvartiiliväli (IQR). Arvioimme tuloksen jakautumisen graafisilla menetelmillä ja käytämme parametrista tai ei-parametrista testiä tarpeen mukaan. Testaamme merkitsevää eroa keskimääräisessä muutoksessa ryhmien välillä käyttämällä kahden otoksen t-testiä parametrisen jakauman tapauksessa ja Mann-Whitney-Wilcoxonin testiä ei-parametrisen jakauman tapauksessa. Tietojen analysointi suoritetaan käyttämällä lauseketta R4.1.1.

Teho ja näytteen koko Otamme mukaan 34 osallistujaa, joista vähintään 10 kussakin ryhmässä (päivittäin suun kautta mikronisoitu progesteroni tai etonogestreeli-implantti) ja ihannetapauksessa 17 kussakin ryhmässä. Tutkimusryhmä seuraa tarkasti kuhunkin ryhmään ilmoittautuneiden osallistujien määrää. Kun yhdessä ryhmässä on 17, ilmoittautuminen kyseiseen ryhmään päättyy. Tutkimusryhmä jatkaa tutkimuksen esittelyä kelvollisille henkilöille ja seuraa suljetusta hoitohaarasta kiinnostuneiden lukumäärää. Näille henkilöille ilmoitetaan, että he eivät ole oikeutettuja osallistumaan, ja kiitämme heidän ajastaan. Tutkimuksen suorittaneen 34 osallistujan otos saavuttaa 80 % tehon havaitakseen 1 yksikön (mm) keskimääräisen eron 1 yksikön keskihajonnan kanssa. Tämä otoskoko antaa myös riittävästi tietoa kahden tutkimusryhmän keskiarvon ja keskihajonnan arvioimiseksi, mikä auttaa vahvistamaan ei-alempiarvoisuutta suuremmassa tutkimuksessa.

Tee yhteenveto hankittavasta tiedosta:

Tämä on prospektiivinen tutkimus suuressa korkea-asteen keskuksessa, jossa hormonikorvaushoitoa määrätään runsaasti nuorille ja nuorille aikuisille naisille. Tämän tutkimuksen avulla saadut tiedot on tarkoitettu pilottitietojen tuottamiseen laajempaa, useampaa kohdetta koskevaa tutkimusta varten. Pitkän aikavälin tavoitteemme on arvioida kohdun limakalvon paksuutta kuvantamislöydösten perusteella ja korreloida nämä löydökset histologisesti kohdun limakalvon biopsioiden avulla.

Suun kautta otettavan progesteronin ja etonogestreeli-implanttien ehdotetut interventiot ovat turvallisia lääkkeitä, jotka ovat saatavilla ja joita käytetään jo laajasti tässä potilaspopulaatiossa. Tiedämme, että kohdun limakalvon raidan paksuuden arvioiminen trans-vatsan lantion ultraäänellä on turvallinen, ei-invasiivinen ja halpa menetelmä kohdun limakalvon paksuuden arvioimiseksi. Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa arvioidaan jatkuvan progestiinihoidon vaikutuksia premenopausaalisilla potilailla kohdun limakalvon suojaamiseen. Lisäksi se on ensimmäinen laatuaan tutkimus, jossa arvioidaan jatkuvan etonogestreelin ja etonogestreeli-istutteen vaikutuksia kohdun limakalvon paksuuntumiseen missä tahansa potilaspopulaatiossa.

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tutkimusta etonogestreeli-implanttien vaikutuksesta kohdun limakalvon paksuuteen potilailla, jotka käyttävät estrogeenikorvaushoitoa. Lisäksi ei ole saatavilla tietoja jatkuvasta oraalisesta mikronisoidusta progesteronista kohdun limakalvon suojaamiseen potilailla, jotka käyttävät hormonikorvaushoitoa ja jotka eivät ole postmenopausaalisilla. Nämä alustavat pilottitiedot muodostavat perustan sille, kuinka tulevan non-inferiority-tutkimuksen voidaan parhaiten suorittaa ja tehostaa.

Myös yhdistelmähormonikorvaushoitoa saavien AYA-naispotilaiden verenvuotokuvioista ei ole tutkimusta. Kiusallinen verenvuoto on yksi yleisimmistä syistä hormonikorvaushoidon noudattamatta jättämiseen ja keskeyttämiseen kliinisessä käytännössä; siksi on järkevää määrittää erot vuotoprofiileissa progesteronihoitojen välillä. Lisäksi tiedämme, että amenorreaa sairastavilla potilailla saattaa olla erilainen luonne ja paksuus kohdun limakalvon ultraäänitutkimuksessa verrattuna potilaisiin, joilla ei ole amenorreaa. Näiden tietojen kerääminen antaa meille mahdollisuuden osittaa kohdun limakalvon paksuuden analyysimme potilaiden raportoimien verenvuotomallien perusteella.

Tutkimukset, joissa on arvioitu ja karakterisoitu kohdun limakalvon raidan paksuutta ultraäänellä, ovat keskittyneet postmenopausaalisiin populaatioihin. Premenopausaalisessa populaatiossa ei ole normaalia kohdun limakalvon paksuutta, jonka katsotaan olevan patologinen tai joka vaatii toimenpiteitä. Kohdun limakalvon karakterisointi estrogeenikorvaushoidossa ennen progesteronin aloittamista antaa molemmat uutta tietoa kohdun limakalvon ultraäänilöydöistä tässä potilaspopulaatiossa. Se tarjoaa myös lähtötilanteen arvioinnin, jolla mitataan muutos kohdun limakalvon paksuudessa kuuden kuukauden progesteronihoidon aikana tutkimusryhmien välillä.