Beurteilung der Endometriumdicke bei jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten unter Östrogenersatztherapie mit täglich oralem mikronisiertem Progesteron im Vergleich zum Etonogestrel-Implantat.

Studiendesign und Forschungsmethoden Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive, beobachtende Pilotstudie zur Bewertung der Akzeptanz von Studienverfahren und Beschreibung erster Trends bei unseren interessierenden Ergebnissen, einschließlich der Dicke des Endometriumstreifens bei Patienten unter Östrogenersatztherapie nach sechs Monaten kontinuierlicher oraler Gabe von mikronisiertem Progesteron oder Etonogestrel-Implantat. Die Teilnehmer wählen sich selbst für einen von zwei Studienzweigen aus: (1) orales mikronisiertes Progesteron (Prometrium), 100 mg täglich; oder (2) Etonogestrel-Implantat (Nexplanon).

Rekrutierungs- und Registrierungsanbieter identifizieren geeignete Patienten bei Routineterminen in den Kinder- und Jugendgynäkologiekliniken des Children's Hospital Colorado, der Endokrinklinik, der Onkofertilitätsklinik und der multidisziplinären Turner-Syndrom-Klinik. Die Anbieter werden die Studie kurz besprechen, um das Interesse der Patienten zu beurteilen. Wenn der Patient Interesse bekundet, werden die Patienten von einem Mitglied des Studienteams für eine mögliche Studieneinschreibung kontaktiert. Ein Mitglied des Studienteams wird die Studie ausführlich erläutern, alle Fragen beantworten und die Einwilligungserklärung prüfen.

Wenn sich ein Patient für die Teilnahme an der Studie entscheidet, hinterlegt er oder sein Erziehungsberechtigter eine digitale Signatur auf dem eConsent-Formular (und dem eAssent-Formular für Teilnehmer im Alter von 12 bis 17 Jahren). Wenn Teilnehmer eine Kopie des eConsent-Formulars wünschen, wird eine unterzeichnete Kopie per E-Mail an die von ihnen angegebene Adresse gesendet. Die ursprüngliche Einwilligung wird in der sicheren, passwortgeschützten REDCap-Datenbank gespeichert.

Machbarkeit und Zeitplan Wir werden uns aus den folgenden mit dem Children's Hospital Colorado verbundenen Kliniken einschreiben: Klinik für Kinder- und Jugendgynäkologie, endokrine Klinik, Onkofertilitätsklinik und multidisziplinäre Turner's Clinic. Jede dieser Kliniken behandelt routinemäßig pädiatrische und jugendliche Patienten, die eine Hormonersatztherapie benötigen. Wir gehen davon aus, dass die Einschreibungsziele innerhalb eines Jahres erreicht werden. In einer Überprüfung der ICD-Codes für primäres Ovarialversagen stellten sich 313 Patientinnen zwischen dem 1. Oktober 2022 und dem 1. Oktober 2023 bei CHCO vor. Von diesen Patienten waren 87 unter 25 Jahre alt und erhielten ein Rezept für Östradiol. Wir rechnen mit einer Einschreibungsrate von 15 % (3–4 Patienten pro Monat), was einem Einschreibungszeitraum von 11 bis 12 Monaten entspricht. Basierend auf der klinischen Erfahrung gehen wir auch davon aus, dass die Rekrutierung in der Gruppe mit oralem Progesteron im Vergleich zur Gruppe mit Etonogestrel-Implantaten deutlich höher ausfallen wird (~7:1). Daher gehen wir davon aus, dass die Rekrutierung in dieser Gruppe länger dauern könnte, es wird jedoch keine Schätzung des Einschreibungszeitpunkts geben, bis die Einschreibung beginnt. Der Rekrutierungszeitpunkt dieser Pilotstudie wird dazu beitragen, den Zeitplan und die Durchführbarkeit einer vollständigen Studie in der Zukunft zu bestimmen.

Aufgrund des Mangels an vorhandener Literatur kennen wir nicht den optimalen Zeitpunkt, um Veränderungen der Endometriumdicke nach Hormoneinleitung in genau dieser Studienpopulation zu beurteilen. Der klinische Konsens von ACOG bei Endometriumhyperplasie besteht darin, 3–6 Monate nach Beginn der Progestintherapie zur Behandlung eine histologische Neubeurteilung des Endometriums durchzuführen.27 Die ersten klinischen Studien für die Referenz zum Etonogestrel-Implantat weisen Patienten darauf hin, dass ihr Blutungsmuster nach 3–6-monatiger Anwendung aufgrund des hormonellen Einflusses auf das Endometrium anhalten wird.24 Darüber hinaus war die einzige verfügbare Studie über die Wirkung von Desogstrel (dem Vorläuferhormon von Etonogestrel) auf den Endometriumschutz und die Normalisierung der Menstruation bei Frauen im gebärfähigen Alter eine 6-monatige randomisierte Kontrollstudie. 25 Durch die Extrapolation dieser verfügbaren Daten werden wir daher einen Studienzeitraum von sechs Monaten einplanen, um genügend Zeit für das Auftreten von Endometriumveränderungen zu lassen, bevor eine erneute Ultraschalluntersuchung durchgeführt wird.

Datenerhebung: Das Studienteam führt telefonisch eine Basisbefragung durch, um relevante klinische Vorgeschichten (z. B. Diagnose von Eierstockversagen, frühere Hormonbehandlungen usw.) zu erfassen und sicher in einer REDCap-Datenbank zu speichern.

Bei den Teilnehmern wird zu zwei Zeitpunkten während der Studie eine formelle begrenzte transabdominale Beckenultraschalluntersuchung durchgeführt. Der erste Ultraschall wird bei der Einschreibung (Grundlinie) unter alleiniger Östrogentherapie durchgeführt, um die Dicke des Endometriums vor Beginn oder mit Progesteron zu messen. Basis-Ultraschalluntersuchungen werden für den Patienten bei der Einschreibung im Children's Hospital Colorado bestellt und geplant. Radiologietechniker führen den Ultraschall durch und ein Radiologe bestätigt und meldet die Ultraschallergebnisse in der Krankenakte des Teilnehmers gemäß dem Pflegestandard.

Nachdem ein Basisultraschall erstellt wurde, beginnen die Teilnehmer mit ihren ausgewählten Progesterontherapien. Teilnehmern, die sich für orales Progesteron entscheiden, wird 6 Monate lang täglich 100 mg orales mikronisiertes Progesteron (Prometrium) verschrieben. Teilnehmer, die sich für ein Etonogestrel-Implantat entscheiden, erhalten einen Kliniktermin in der Klinik für Kinder- und Jugendgynäkologie des Children's Hospital Colorado für eine Nexplanon-Einfügung, die gemäß Standardprotokoll durchgeführt wird. Das Studienteam verfolgt das Datum des Beginns der Progesterontherapie und plant einen zweiten Ultraschall für sechs Monate nach Beginn der Progesterontherapie (+/- 7 Tage).

Der zweite Ultraschall wird nach 6 Monaten Progesterontherapie durchgeführt. Radiologietechniker – die für die Behandlungsgruppen blind sind – messen die Gebärmutterschleimhaut während der Ultraschalluntersuchung. Der Radiologe bestätigt und transkribiert diese Ergebnisse in einem Ultraschallbericht in der Krankenakte des Teilnehmers. Ein einzelnes, in Gynäkologie zertifiziertes Gutachtergremium bestätigt die vom Radiologen dokumentierten Endometriumstreifenmessungen (+/-0,2 cm). Wenn zwischen den Messungen Unstimmigkeiten bestehen, überprüft ein dritter Gynäkologe den Ultraschall und nimmt eine abschließende Beurteilung der Dicke des Endometriumstreifens vor, um die Übereinstimmung mit den Messungen sicherzustellen.

Zusätzlich zu den Ultraschalldaten sammelt das Studienteam Selbstberichtsdaten der Teilnehmer. Die Teilnehmer werden gebeten, 3 und 6 Monate nach Beginn der Progesterontherapie kurze REDCap-Fragebögen auszufüllen. In Fragebögen werden die demografischen Merkmale, Blutungsmuster, Nebenwirkungen, Zufriedenheit und Einhaltung der Medikamente der Teilnehmer abgefragt. Teilnehmer der Behandlungsgruppe mit mikronisiertem Progesteron werden gebeten, ihre Tablettenfläschchen aufzubewahren und beim 6-monatigen Besuch mitzubringen (insgesamt zwei Tablettenfläschchen); Das Studienteam führt eine Pillenzählung durch oder die Patienten laden ein Bild ihrer verbleibenden Pillen in ihre Datei hoch, um die Compliance zu beurteilen.

Alle Daten werden sicher in der REDCap-Datenbank gespeichert. Den Teilnehmern wird für ihre Teilnahme an der Studie eine Geschenkkarte im Gesamtwert von 50 US-Dollar vergütet (siehe Tabelle unten).

D. Beschreibung, Risiken und Begründung der Verfahren und Datenerfassungstools:

Diese Studie birgt minimale Risiken für die Teilnehmer. Es besteht ein potenzielles Risiko für den Verlust von Privatsphäre und Vertraulichkeit. Es werden alle angemessenen Anstrengungen unternommen, um die Teilnehmerdaten zu schützen. Alle Daten werden in einer sicheren, HIPAA-konformen REDCap-Datenbank gespeichert. Nur autorisierte Benutzer, die die entsprechenden Schulungen abgeschlossen haben, erhalten Zugriff auf das REDCap-Projekt. Daten, die Patientenidentifikatoren (MRNs, Leistungsdaten) enthalten, werden nur zu organisatorischen Zwecken in der Projektdatenbank gespeichert und nicht in den endgültigen Datensatz exportiert, der für die Analyse verwendet wird. In zukünftigen Veröffentlichungen werden nur anonymisierte Daten analysiert und berichtet.

Im Hinblick auf die Sicherheit von Ultraschall bei dieser Patientengruppe werden Beckenultraschalluntersuchungen routinemäßig in der Kinder- und Jugendgynäkologie eingesetzt und sind die bevorzugte Bildgebungsmethode zur Identifizierung von Beckenstrukturen. Ultraschall selbst ist sicher, da bei der Verwendung von Ultraschall selbst keine ionisierende Strahlung oder ein Risiko für umliegende Strukturen besteht. Ein transabdominaler Ansatz zur Beckenultraschalluntersuchung wird aufgrund seiner weniger invasiven Natur häufig bei jungen jugendlichen Patienten eingesetzt. Der Goldstandard zur Identifizierung von Beckenstrukturen (insbesondere der Gebärmutterschleimhaut) ist jedoch die Verwendung einer transvaginalen Ultraschallsonde. Die transvaginale Ultraschallsonde kann für Patienten schmerzhaft und invasiv sein, insbesondere für diejenigen, die noch nie Tampons benutzt haben oder nicht sexuell aktiv sind. Deshalb bieten wir unseren Patienten die Wahl des Ultraschall-Ansatzes, mit dem sie sich am wohlsten fühlen.

Definitionen des Datensicherheits- und Überwachungsplans

1. Unerwünschte Ereignisse (UE): Ein UE ist definiert als jedes ungünstige medizinische Ereignis bei einem menschlichen Probanden, das vorübergehend mit der Teilnahme des Probanden an der Forschungsstudie verbunden ist, unabhängig von der Beziehung zur Forschungsteilnahme. Für die Zwecke dieser Studie umfassen UE alle Ereignisse, die aufgrund eines Studienverfahrens (z. B. transabdominaler Ultraschall) auftreten. Da diese Studie die Auswirkungen einer Progesterontherapie beobachtet, die der Teilnehmer als Teil seines Pflegestandards ausgewählt hat, werden Ereignisse, die aufgrund des Progesterons auftreten, vom klinischen Team des Teilnehmers überwacht und verwaltet.
2. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE): Als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) gelten alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Teilnahme eines Probanden an Forschungsarbeiten, die lebensbedrohlich sind, einen stationären Krankenhausaufenthalt erfordern, zu einer erheblichen Behinderung führen, zu einer fetalen Anomalie führen oder zum Tod führen.
3. Unerwartete Probleme (UPs): Zu den UPs können AE/SAEs gehören, bei denen es sich um unvorhergesehene Ereignisse handelt, die in direktem Zusammenhang mit der Sicherheit der Teilnehmer stehen, oder mit Protokollabweichungen, die die Privatsphäre oder Vertraulichkeit der Teilnehmer gefährden. Diese UPs sind unerwartet, stehen im Zusammenhang mit der Teilnahme an der Forschung und setzen die Teilnehmer einem größeren Schadensrisiko aus, als bisher bekannt oder erkannt wurde.
4. Protokollabweichungen: Eine im Allgemeinen ungeplante Abweichung vom Protokoll, die nicht umgesetzt wird oder als systematische Änderung des Studienprotokolls gedacht ist. Dies kann die Einschreibung eines nicht teilnahmeberechtigten Teilnehmers und versäumte Studienbesuche (z. B. Ultraschalluntersuchungen) umfassen.

Bewertungen Der Studien-PI sammelt alle UE vom Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum letzten Studienbesuch. Alle UE, SAEs, UPs und Protokollabweichungen werden im entsprechenden Fallberichtsformular (CRF) erfasst. Zu den gesammelten Informationen gehören eine Beschreibung der Veranstaltung; Zeitpunkt des Beginns; Beurteilung der Schwere, des Schweregrads, des Zusammenhangs mit den Studienabläufen, der Erwartung, der erhaltenen medizinischen Versorgung, der Ergebnisse des Ereignisses und des Zeitpunkts der Lösung.

Meldung: Alle unerwünschten Ereignisse werden COMIRB im Rahmen der fortlaufenden Überprüfung in zusammengefasster Form gemeldet. Alle SAEs werden COMIRB innerhalb von 48 Stunden, nachdem der Studienleiter Kenntnis von dem Ereignis erlangt hat, gemeldet. Wenn während der Studie UPs auftreten, werden sie COMIRB innerhalb von 48 Stunden nach Bekanntwerden des Ereignisses durch den Studienleiter gemeldet. Darüber hinaus werden Protokollabweichungen, die sich auf die Sicherheit der Teilnehmer auswirken, COMIRB innerhalb von 48 Stunden nach Kenntnisnahme durch den Studienleiter gemeldet.

Überwachung Der Hauptprüfer ist dafür verantwortlich, die Sicherheit der Teilnehmer während dieser Studie zu gewährleisten und UE, SAEs und UPs gemäß den oben aufgeführten Zeitrahmen an COMIRB zu melden. Der PI wird die Verfahren zur Wahrung der Vertraulichkeit der Daten, die Qualität der Datenerfassung, das Datenmanagement und die Analysen halbjährlich überprüfen.

Datenanalyseplan:

Die Dicke und Beschaffenheit der Endometriumschleimhaut wird durch einen formellen Ultraschallbericht des Radiologen erfasst. Wir werden deskriptive Statistiken für alle interessierenden Ergebnisse melden, einschließlich der kontinuierlichen Endometriumdicke und der im Ultraschallbericht bereitgestellten kategorialen Deskriptoren. Es werden beschreibende Statistiken für Faktoren vorgelegt, die den Östrogenspiegel und die Reaktion der Patientinnen auf Östrogenersatz beeinflussen können, einschließlich der Ätiologie des Ovarialversagens der Patientin, aktueller Östrogentherapieformulierungen und -dosen, BMI, Alter und Behandlungsgruppe. Aufgrund der Möglichkeit einer Selbstselektionsverzerrung werden wir die beschreibenden Merkmale der Ausgangsendometriumauskleidung nach Behandlungsgruppe vergleichen, um mögliche Unterschiede zu untersuchen, die vor der Behandlung bestehen und das primäre Ergebnis beeinflussen können.

Wir werden deskriptive Statistiken für jedes der interessierenden Ergebnisse melden. Für kategoriale Variablen geben wir Anzahl und Anteil an, und für kontinuierliche Variablen geben wir Mittelwert, Standardabweichung, Median und IQR an. Wir werden die Ergebnisse zwischen den beiden Behandlungsgruppen beschreibend vergleichen. Alle Daten werden mit REDCap erfasst und verwaltet.

Die Veränderung der Endometriumdicke wird durch Vergleich der Ultraschallbefunde nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangsultraschall der Patientin berechnet. Beschreibende Statistiken werden für die Änderung der Endometriumdicke nach Gruppe gemeldet, einschließlich Mittelwert, Standardabweichung (SD), Bereich, Median und Interquartilbereich (IQR). Wir werden die Verteilung des Ergebnisses mit grafischen Methoden bewerten und je nach Bedarf einen parametrischen oder nichtparametrischen Test verwenden. Wir werden einen signifikanten Unterschied in der mittleren Änderung zwischen den Gruppen mithilfe eines T-Tests bei zwei Stichproben im Fall einer parametrischen Verteilung und eines Mann-Whitney-Wilcoxon-Tests im Fall einer nichtparametrischen Verteilung testen. Die Datenanalyse wird mit R4.1.1 durchgeführt.

Aussagekraft und Stichprobengröße Wir werden 34 Teilnehmer einschreiben, mit mindestens 10 in jeder Gruppe (tägliches orales mikronisiertes Progesteron oder Etonogestrel-Implantat) und idealerweise 17 in jeder Gruppe. Das Studienteam wird die Anzahl der in jeder Gruppe eingeschriebenen Teilnehmer sorgfältig verfolgen. Wenn in einer Gruppe 17 erreicht werden, wird die Studienanmeldung für diese Gruppe geschlossen. Das Studienteam wird die Studie weiterhin berechtigten Personen vorstellen und die Zahl der Interessenten am geschlossenen Behandlungszweig verfolgen. Diese Personen werden darüber informiert, dass sie nicht zur Teilnahme berechtigt sind, und ihnen wird für ihre Zeit gedankt. Eine Stichprobe von 34 Teilnehmern, die die Studie abschließen, wird eine Trennschärfe von 80 % erreichen, um eine mittlere Differenz von 1 Einheit (mm) bei einer Standardabweichung von 1 Einheit zu erkennen. Diese Stichprobengröße liefert auch ausreichende Daten, um den Mittelwert und die Standardabweichung in den beiden Studiengruppen abzuschätzen und so in einer größeren Studie ein Nicht-Minderwertigkeitsdesign zu ermöglichen.

Fassen Sie das zu gewinnende Wissen zusammen:

Hierbei handelt es sich um eine prospektive Studie an einem großen tertiären Zentrum mit einer hohen Verschreibungsrate von Hormonersatztherapien für jugendliche und junge erwachsene Frauen. Die durch diese Studie gewonnenen Informationen dienen der Generierung von Pilotdaten für eine größere, standortübergreifende Studie. Unsere langfristigen Ziele bestehen darin, die Dicke des Endometriums anhand von bildgebenden Befunden zu beurteilen und diese Ergebnisse mithilfe von Endometriumbiopsien histologisch zu korrelieren.

Die vorgeschlagenen Interventionen mit oralem Progesteron und dem Etonogestrel-Implantat sind sichere Medikamente, die zugänglich sind und bei dieser Patientengruppe bereits weit verbreitet sind. Wir wissen, dass eine transabdominale Ultraschalluntersuchung des Beckens zur Beurteilung der Dicke des Endometriumstreifens eine sichere, nicht-invasive und kostengünstige Methode zur Beurteilung der Dicke des Endometriums ist. Nach unserem Kenntnisstand ist dies die erste Studie, die die Auswirkungen einer kontinuierlichen Gestagentherapie bei Patienten vor der Menopause im Hinblick auf den Endometriumschutz untersucht. Darüber hinaus ist es die erste Studie dieser Art, die die Auswirkungen einer kontinuierlichen Etonogestrel-Therapie und des Etonogestrel-Implantats auf die Verdickung des Endometriums bei einer beliebigen Patientenpopulation untersucht.

Derzeit mangelt es an Untersuchungen zur Wirkung des Etonogestrel-Implantats auf die Dicke des Endometriums bei Patientinnen, die eine Östrogenersatztherapie anwenden. Darüber hinaus liegen keine Daten zur kontinuierlichen oralen Gabe von mikronisiertem Progesteron zur Anwendung des Endometriumschutzes bei Patientinnen vor, die eine Hormonersatztherapie anwenden und sich nicht in der Postmenopause befinden. Diese ersten Pilotdaten werden eine Grundlage dafür liefern, wie eine zukünftige Nicht-Minderwertigkeitsstudie am besten durchgeführt und unterstützt werden kann.

Es gibt auch einen Mangel an Forschung zu Blutungsmustern bei AYA-Patientinnen, die eine kombinierte Hormonersatztherapie erhalten. In der klinischen Praxis sind störende Blutungen einer der häufigsten Gründe für die Nichteinhaltung und den Abbruch einer HRT; Daher ist es ratsam, Unterschiede in den Blutungsprofilen zwischen Progesterontherapien zu ermitteln. Darüber hinaus wissen wir, dass Patienten mit Amenorrhoie im Ultraschall möglicherweise einen anderen Charakter und eine andere Dicke ihres Endometriumstreifens aufweisen als Patienten ohne Amenorrhoie. Das Sammeln dieser Informationen wird es uns ermöglichen, unsere Analyse der Endometriumdicke basierend auf den von den Patienten berichteten Blutungsmustern zu stratifizieren.

Studien, die die Dicke des Endometriumstreifens mittels Ultraschall untersucht und charakterisiert haben, konzentrierten sich auf Bevölkerungsgruppen nach der Menopause. In der Bevölkerung vor der Menopause gibt es keine Standarddicke des Endometriums, die als pathologisch gilt oder einen Eingriff erfordert. Die Charakterisierung der Gebärmutterschleimhaut bei einer Östrogenersatztherapie vor Beginn der Progesterontherapie wird neue Informationen über Ultraschallbefunde der Gebärmutterschleimhaut bei dieser Patientengruppe liefern. Es wird auch eine Basisbewertung bieten, anhand derer eine Veränderung der Endometriumdicke im Verlauf einer sechsmonatigen Progesterontherapie zwischen den Studiengruppen gemessen werden kann.