Beoordeling van de dikte van het endometrium bij adolescente en jongvolwassen patiënten die oestrogeensubstitutietherapie ondergaan met dagelijks oraal gemicroniseerd progesteron versus het etonogestrel-implantaat.

Studieopzet en onderzoeksmethoden Deze studie is een prospectieve, observationele pilotstudie om de aanvaardbaarheid van studieprocedures te beoordelen en initiële trends in onze interessante uitkomsten te beschrijven, waaronder de dikte van de endometriale streep bij patiënten die oestrogeensubstitutietherapie ondergaan na zes maanden continue orale gemicroniseerde progesteronbehandeling. of een etonogestrel-implantaat. Deelnemers zullen zelf kiezen uit een van de twee onderzoeksarmen: (1) oraal gemicroniseerd progesteron (Prometrium), 100 mg per dag; of (2) etonogestrel-implantaat (Nexplanon).

Wervings- en inschrijvingsaanbieders zullen in aanmerking komende patiënten identificeren tijdens routinematige afspraken in de Children's Hospital Colorado Pediatric and Adolescent Gynaecology Clinics, Endocrine Clinic, Oncofertility Clinic en Multidisciplinaire Turner Syndrome Clinic. Aanbieders zullen het onderzoek kort bespreken om de interesse van de patiënt te beoordelen en, als de patiënt interesse toont, zullen patiënten door een lid van het onderzoeksteam worden benaderd voor mogelijke deelname aan het onderzoek. Een lid van het onderzoeksteam zal een diepgaande uitleg van het onderzoek geven, eventuele vragen beantwoorden en het geïnformeerde toestemmingsformulier bekijken.

Als een patiënt besluit deel te nemen aan het onderzoek, zal hij of zijn wettelijke voogd een digitale handtekening plaatsen op het eConsent-formulier (en het eAssent-formulier voor deelnemers van 12 tot 17 jaar). Als deelnemers een kopie van het eConsent-formulier willen, wordt een ondertekend exemplaar per e-mail verzonden naar het door hen opgegeven adres. De originele toestemming wordt opgeslagen in de beveiligde, met een wachtwoord beveiligde REDCap-database.

Haalbaarheid en tijdlijn We zullen ons inschrijven bij de volgende aan het Children's Hospital Colorado aangesloten klinieken: kinder- en adolescentengynaecologiekliniek, endocriene kliniek, oncofertiliteitskliniek en multidisciplinaire Turner's kliniek. Elk van deze klinieken behandelt routinematig pediatrische en adolescente patiënten die hormoonsubstitutietherapie nodig hebben. We verwachten binnen een jaar de inschrijvingsdoelstellingen te behalen. In een overzicht van ICD-codes voor primair ovariumfalen presenteerden 313 patiënten zich van 1 oktober 2022 tot 1 oktober 2023 bij het CHCO. Van deze patiënten waren er 87 jonger dan 25 jaar en kregen recepten voor estradiol. We verwachten een inschrijvingspercentage van 15% (3-4 patiënten per maand), wat zich vertaalt naar een inschrijvingsperiode van 11 tot 12 maanden. We verwachten ook dat de rekrutering in de orale progesteron-arm aanzienlijk hoger zal zijn vergeleken met de etonogestrel-implantaatgroep (~7:1), gebaseerd op klinische ervaring. We verwachten dus dat de rekrutering in deze groep langer kan duren, maar we zullen geen schatting hebben van de timing van de inschrijving totdat de inschrijving begint. De rekruteringstijdstip van deze pilotstudie zal helpen bij het bepalen van de tijdlijn en haalbaarheid van een volledige studie in de toekomst.

Door een gebrek aan bestaande literatuur weten we niet wat het optimale moment is om veranderingen in de dikte van het endometrium na hormooninitiatie in deze exacte onderzoekspopulatie te beoordelen. De klinische consensus van ACOG voor endometriumhyperplasie is het uitvoeren van een histologische herbeoordeling van het endometrium 3-6 maanden na het starten van de behandeling met progestageen.27 Uit de eerste klinische onderzoeken met het etonogestrel-implantaat blijkt dat patiënten hun bloedingspatroon na 3-6 maanden gebruik zullen aanhouden als gevolg van hormonale invloed op het endometrium.24 Bovendien was het enige beschikbare onderzoek naar het effect van desogstrel (het voorloperhormoon van etonogestrel) op de bescherming van het endometrium en de normalisatie van de menstruatie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd een gerandomiseerd controleonderzoek van zes maanden. 25 Door deze beschikbare gegevens te extrapoleren, zullen we dus uitgaan van een onderzoekstijdlijn van zes maanden, zodat er voldoende tijd is om veranderingen in het endometrium te laten plaatsvinden voordat een herhaalde echografie wordt uitgevoerd.

Gegevensverzameling Het onderzoeksteam zal telefonisch een basisonderzoek uitvoeren om de relevante klinische geschiedenis te verzamelen (bijv. diagnoses van ovariumfalen, eerdere hormoonbehandelingen enz.), veilig opgeslagen in een REDCap-database.

Bij de deelnemers wordt op twee tijdstippen tijdens het onderzoek een formele, beperkte trans-abdominale echografie van het bekken uitgevoerd. De eerste echografie zal worden uitgevoerd bij inschrijving (basislijn) met alleen oestrogeentherapie om de dikte van het endometrium te meten voorafgaand aan de start van de behandeling of progesteron. Basislijn-echografieën worden bij inschrijving voor de patiënt besteld en gepland in het Children's Hospital Colorado. Radiologietechnici zullen de echografie uitvoeren, en een radioloog zal de echografieresultaten bevestigen en rapporteren in het medisch dossier van de deelnemer volgens de zorgstandaard.

Nadat een baseline-echografie is verkregen, zullen de deelnemers hun geselecteerde progesterontherapieën starten. Deelnemers die kiezen voor oraal progesteron, krijgen gedurende 6 maanden dagelijks 100 mg oraal gemicroniseerd progesteron (Prometrium) voorgeschreven. Bij deelnemers die kiezen voor een etonogestrel-implantaat wordt een kliniekafspraak gemaakt in de Pediatric and Adolescent Gynaecology Clinic van Children's Hospital Colorado voor een Nexplanon-insertie, die volgens het standaardprotocol zal worden uitgevoerd. Het onderzoeksteam zal de startdatum van de progesterontherapie bijhouden en een tweede echografie plannen gedurende zes maanden na de start van de progesterontherapie (+/- 7 dagen).

De tweede echo wordt uitgevoerd na 6 maanden progesterontherapie. Radiologietechnici, blind voor de behandelgroepen, zullen de endometriumwand meten tijdens het uitvoeren van de echografie. De radioloog bevestigt deze resultaten en schrijft deze over in een echorapport in het medisch dossier van de deelnemer. Eén in de gynaecologie gecertificeerde beoordelingsraad zal de metingen van de endometriumstreep bevestigen zoals gedocumenteerd door de radioloog (+/-0,2 cm). Als er discrepantie bestaat tussen de metingen, zal een derde gynaecoloog de echografie beoordelen en de definitieve beoordeling maken van de dikte van de endometriumstreep om consistentie met de metingen te garanderen.

Naast echogegevens verzamelt het onderzoeksteam zelfrapportagegegevens van de deelnemers. Deelnemers wordt gevraagd om korte REDCap-vragen in te vullen 3 en 6 maanden na de start van progesteron. Vragenlijsten zullen de demografische kenmerken, bloedingspatronen, bijwerkingen, tevredenheid en therapietrouw van de deelnemers bevragen. Deelnemers aan de behandelingsgroep met gemicroniseerde progesteron wordt gevraagd hun pillenflesjes te bewaren en mee te nemen tijdens het bezoek van zes maanden (in totaal twee pillenflesjes); het onderzoeksteam zal het aantal pillen tellen of patiënten zullen een foto van hun resterende pillen naar hun dossier uploaden om de therapietrouw te beoordelen.

Alle gegevens worden veilig opgeslagen in de REDCap database. Deelnemers ontvangen in totaal $ 50 aan cadeaubonnen voor hun deelname aan het onderzoek, zie onderstaande tabel.

D. Beschrijving, risico's en rechtvaardiging van procedures en hulpmiddelen voor gegevensverzameling:

Dit onderzoek brengt minimale risico's voor de deelnemers met zich mee. Er bestaat een potentieel risico voor verlies van privacy en vertrouwelijkheid. Alle redelijke inspanningen zullen worden geleverd om de gegevens van de deelnemers te beschermen. Alle gegevens worden opgeslagen in een veilige, HIPAA-compatibele REDCap-database. Alleen geautoriseerde gebruikers die de juiste trainingen hebben gevolgd, krijgen toegang tot het REDCap-project. Gegevens met patiëntidentificatiegegevens (MRN's, dienstdata) worden alleen voor organisatorische doeleinden in de projectdatabase opgeslagen en worden niet geëxporteerd naar de uiteindelijke gegevensset die voor analyse wordt gebruikt. Alleen geanonimiseerde gegevens zullen worden geanalyseerd, gerapporteerd in toekomstige publicaties.

Wat de veiligheid van echografie bij deze patiëntenpopulatie betreft, worden echografieën van het bekken routinematig gebruikt op het gebied van de gynaecologie bij kinderen en adolescenten. Dit is de beeldvormingsmodaliteit die de voorkeur heeft om bekkenstructuren te identificeren. Echografieën zelf zijn veilig zonder ioniserende straling of risico's voor omliggende structuren door gebruik van echografie zelf. Een trans-abdominale benadering van bekkenechografie wordt vaak gebruikt bij jonge adolescente patiënten vanwege de minder invasieve aard ervan. De gouden standaard voor het identificeren van bekkenstructuren (in het bijzonder de endometriumvoering) is echter het gebruik van een transvaginale ultrasone sonde. De transvaginale echografiesonde kan pijnlijk en invasief zijn voor patiënten, vooral voor patiënten die nog nooit tampons hebben gebruikt of niet seksueel actief zijn. Daarom zullen we onze patiënten de optie geven voor de echografiebenadering waarmee zij zich het meest comfortabel voelen.

Definities van gegevensveiligheid en monitoringplannen

1. Bijwerkingen (AE): Een bijwerking wordt gedefinieerd als elk ongunstig medisch voorval bij een menselijke proefpersoon, dat tijdelijk verband houdt met de deelname van het proefpersoon aan het onderzoek, ongeacht de relatie tot onderzoeksdeelname. Voor de doeleinden van dit onderzoek omvatten bijwerkingen alle gebeurtenissen die optreden als gevolg van een onderzoeksprocedure (d.w.z. transabdominale echografie). Omdat in dit onderzoek de effecten worden waargenomen van een progesterontherapie die door de deelnemer is geselecteerd als onderdeel van de zorgstandaard, worden gebeurtenissen die optreden vanwege het progesteron gecontroleerd en beheerd door het klinische team van de deelnemer.
2. Ernstige bijwerkingen (SAE): SAE's worden gedefinieerd als elke bijwerking die verband houdt met de deelname van een proefpersoon aan onderzoek en die levensbedreigend is, ziekenhuisopname vereist, resulteert in een aanzienlijke invaliditeit, resulteert in een foetale afwijking of de dood tot gevolg heeft.
3. Onverwachte problemen (UP's): UP's kunnen AE/SAE's omvatten die onverwachte gebeurtenissen zijn die rechtstreeks verband houden met de veiligheid van deelnemers of protocolafwijkingen die de privacy of vertrouwelijkheid van deelnemers in gevaar brengen. Deze UP's zijn onverwacht, houden verband met deelname aan onderzoek en zorgen ervoor dat deelnemers een groter risico lopen op schade dan voorheen bekend of erkend werd.
4. Protocolafwijkingen: Een doorgaans ongeplande afwijking van het protocol die niet is geïmplementeerd of bedoeld als een systematische wijziging van het onderzoeksprotocol. Dit kan de inschrijving van een niet in aanmerking komende deelnemer en gemiste studiebezoeken (d.w.z. echo's) omvatten.

Beoordelingen De onderzoeksPI verzamelt alle bijwerkingen vanaf de datum waarop de geïnformeerde toestemming is ondertekend tot het laatste onderzoeksbezoek. Alle AE's, SAE's, UP's en protocolafwijkingen worden vastgelegd op het juiste casusrapportformulier (CRF). De verzamelde informatie omvat een beschrijving van het evenement; tijdstip van aanvang; beoordeling van de ernst, ernst, relatie tot onderzoeksprocedures, verwachting, ontvangen medische zorg, uitkomsten van de gebeurtenis en tijd van oplossing.

Rapportage Alle bijwerkingen zullen in totaal aan COMIRB worden gerapporteerd als onderdeel van de voortdurende beoordeling. Alle SAE's worden binnen 48 uur nadat de Studie-PI op de hoogte is gesteld van de gebeurtenis aan COMIRB gerapporteerd. Als er tijdens het onderzoek UP's optreden, worden deze binnen 48 uur nadat de onderzoeks-PI zich bewust is geworden van de gebeurtenis aan COMIRB gerapporteerd. Bovendien zullen protocolafwijkingen die de veiligheid van de deelnemers beïnvloeden, binnen 48 uur nadat de PI zich bewust is geworden, aan COMIRB worden gerapporteerd.

Monitoring De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor het waarborgen van de veiligheid van de deelnemers tijdens dit onderzoek en voor het melden van bijwerkingen, SAE's en UP's aan COMIRB volgens de hierboven genoemde tijdsbestekken. De PI zal de procedures voor het handhaven van de vertrouwelijkheid van de gegevens, de kwaliteit van de gegevensverzameling, het gegevensbeheer en de analyses halfjaarlijks beoordelen.

Data-analyseplan:

De dikte en het karakter van de endometriumbekleding zullen worden verzameld via een formeel echografierapport door de radioloog. We zullen beschrijvende statistieken rapporteren voor alle uitkomsten die van belang zijn, inclusief de continue endometriumdikte, en categorische descriptoren die in het echografierapport worden verstrekt. Beschrijvende statistieken zullen worden gepresenteerd voor factoren die de oestrogeenspiegels en de respons van patiënten op oestrogeenvervanging kunnen beïnvloeden, waaronder de etiologie van het falen van de eierstokken van de patiënt, de huidige oestrogeentherapieformuleringen en -doses, BMI, leeftijd en behandelingsgroep. Vanwege het potentieel voor zelfselectie, zullen we de beschrijvende kenmerken van de endometriumvoering bij aanvang per behandelingsgroep vergelijken om mogelijke verschillen te onderzoeken die vóór de behandeling kunnen bestaan ​​en die de primaire uitkomst kunnen beïnvloeden.

We zullen beschrijvende statistieken rapporteren voor elk van de interessante uitkomsten. Voor categorische variabelen rapporteren we aantal en proportie, en voor continue variabelen rapporteren we gemiddelde, SD, mediaan en IQR. We zullen beschrijvend de resultaten tussen de twee behandelingsgroepen vergelijken. Alle gegevens worden verzameld en beheerd met behulp van REDCap.

De verandering in de dikte van het endometrium zal worden berekend door de echografiebevindingen na 6 maanden te vergelijken met de basisechografie van de patiënt. Er zullen beschrijvende statistieken worden gerapporteerd voor de verandering in de dikte van het endometrium per groep, inclusief gemiddelde, standaarddeviatie (SD), bereik, mediaan en interkwartielbereik (IQR). We zullen de verdeling van de uitkomst beoordelen met behulp van grafische methoden, en waar nodig zullen we een parametrische of niet-parametrische test gebruiken. We zullen testen op een significant verschil in de gemiddelde verandering tussen groepen met behulp van een t-test met twee steekproeven in het geval van een parametrische verdeling, en een Mann-Whitney-Wilcoxon-test in het geval van een niet-parametrische verdeling. Gegevensanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van R4.1.1.

Vermogen en steekproefomvang We zullen 34 deelnemers inschrijven, met minstens 10 in elke groep (dagelijks oraal gemicroniseerd progesteron of etonogestrel-implantaat) en idealiter 17 in elke groep. Het onderzoeksteam zal zorgvuldig bijhouden hoeveel deelnemers in elke groep zijn ingeschreven. Wanneer er in één groep 17 zijn behaald, wordt de studie-inschrijving voor die groep gesloten. Het onderzoeksteam zal het onderzoek blijven presenteren aan in aanmerking komende personen en het aantal geïnteresseerden in de gesloten behandelarm volgen. Deze personen worden geïnformeerd dat zij niet in aanmerking komen voor deelname en worden bedankt voor hun tijd. Een steekproef van 34 deelnemers die het onderzoek voltooien, zal een vermogen van 80% behalen om een ​​gemiddeld verschil van 1 eenheid (mm) te detecteren met een standaardafwijking van 1 eenheid. Deze steekproefomvang zal ook voldoende gegevens opleveren om een ​​gemiddelde en standaarddeviatie in de twee onderzoeksgroepen te schatten, om een ​​non-inferioriteitsontwerp in een groter onderzoek te ondersteunen.

Vat de te verwerven kennis samen:

Dit is een prospectieve studie in een groot tertiair centrum met een hoog percentage voorgeschreven hormoonsubstitutietherapieën voor adolescente en jongvolwassen vrouwen. De informatie die via dit onderzoek wordt verkregen, is bedoeld om pilotgegevens te genereren voor een groter onderzoek op meerdere locaties. Onze langetermijndoelstellingen zijn het evalueren van de dikte van het endometrium op basis van beeldvormingsbevindingen en het histologisch correleren van deze bevindingen via endometriumbiopten.

De voorgestelde interventies met oraal progesteron en het etonogestrel-implantaat zijn veilige medicijnen die toegankelijk zijn en al op grote schaal worden gebruikt in deze patiëntenpopulatie. We weten dat een trans-abdominale echografie van het bekken om de dikte van de endometriumstreep te beoordelen een veilige, niet-invasieve en goedkope methode is om de dikte van het endometrium te evalueren. Voor zover wij weten is dit de eerste studie waarin de effecten van continue progestageentherapie bij de pre-menopauzale patiëntenpopulatie op de bescherming van het endometrium worden beoordeeld. Bovendien is het de eerste studie in zijn soort om de effecten van continue etonogestrel en het etonogestrel-implantaat op de verdikking van het endometrium bij elke patiëntenpopulatie te evalueren.

Momenteel is er een gebrek aan onderzoek naar het effect van het etonogestrel-implantaat op de dikte van het endometrium bij patiënten die oestrogeensubstitutietherapie gebruiken. Bovendien zijn er geen gegevens beschikbaar over continu oraal gemicroniseerd progesteron voor het gebruik van endometriumbescherming bij patiënten die hormoonsubstitutietherapie gebruiken en die niet postmenopauzaal zijn. Deze eerste pilotgegevens zullen een basis bieden voor de beste uitvoering en ondersteuning van een toekomstig non-inferioriteitsonderzoek.

Er is ook een gebrek aan onderzoek naar bloedingspatronen bij vrouwelijke AYA-patiënten die een combinatiehormoonsubstitutietherapie ondergaan. Lastige bloedingen zijn in de klinische praktijk een van de meest voorkomende redenen voor het niet naleven en stopzetten van HST; daarom is het verstandig om verschillen in bloedingsprofielen tussen progesterontherapieën vast te stellen. Bovendien weten we dat patiënten die amenorroïsch zijn, op echografie een ander karakter en een andere dikte kunnen hebben dan hun endometriumstreep dan degenen die niet amenorroïsch zijn. Door deze informatie te verzamelen, kunnen we onze analyse van de dikte van het endometrium stratificeren op basis van de door patiënten gerapporteerde bloedingspatronen.

Studies die de dikte van de endometriumstreep via echografie hebben geëvalueerd en gekarakteriseerd, hebben zich geconcentreerd op postmenopauzale populaties. Er bestaat geen standaard endometriumdikte in de pre-menopauzepopulatie die als pathologisch wordt beschouwd of die interventie vereist. Het karakteriseren van de endometriumwand bij oestrogeensubstitutietherapie voorafgaand aan het starten van progesteron zal nieuwe informatie opleveren over echografische bevindingen van de endometriumwand bij deze patiëntenpopulatie. Het zal ook een basisbeoordeling bieden waarmee een verandering in de dikte van het endometrium in de loop van zes maanden progesterontherapie tussen studiegroepen kan worden gemeten.