Hodnocení tloušťky endometria u dospívajících a mladých dospělých pacientek na estrogenové substituční terapii s použitím každodenního orálního mikronizovaného progesteronu versus etonogestrelový implantát.

Návrh studie a metody výzkumu Tato studie je prospektivní, observační pilotní studií, která má posoudit přijatelnost studijních postupů a popsat počáteční trendy v našich sledovaných výsledcích, včetně tloušťky pruhů endometria u pacientek na estrogenové substituční terapii po šesti měsících buď kontinuálního perorálního mikronizovaného progesteronu nebo etonogestrelový implantát. Účastníci si sami vyberou jednu ze dvou studijních větví: (1) orální mikronizovaný progesteron (Prometrium), 100 mg denně; nebo (2) implantát etonogestrelu (Nexplanon).

Poskytovatelé náboru a registrace identifikují způsobilé pacienty na rutinních schůzkách v dětské a dorostové gynekologické klinice Children's Hospital Colorado, Endokrinní klinice, Klinice onkofertility a Multidisciplinární klinice Turnerova syndromu. Poskytovatelé stručně prodiskutují studii, aby posoudili zájem pacienta, a pokud pacient projeví zájem, pacienty osloví člen studijního týmu s žádostí o potenciální zařazení do studie. Člen studijního týmu poskytne podrobné vysvětlení studie, odpoví na jakékoli otázky a zkontroluje formulář informovaného souhlasu.

Pokud se pacient rozhodne zúčastnit se studie, on nebo jeho zákonný zástupce poskytnou digitální podpis na formuláři eSouhlasu (a formuláři eAssent pro účastníky ve věku 12–17 let). Pokud si účastníci přejí kopii formuláře elektronického souhlasu, podepsaná kopie bude zaslána e-mailem na adresu, kterou uvedou. Původní souhlas bude uložen v zabezpečené, heslem chráněné databázi REDCap.

Proveditelnost a časový harmonogram Budeme se zapisovat z následujících klinik přidružených k dětské nemocnici v Coloradu: Klinika dětské a dorostové gynekologie, Endokrinní klinika, Klinika onkofertility a Multidisciplinární Turnerova klinika. Každá z těchto klinik běžně léčí dětské a dospívající pacienty vyžadující hormonální substituční terapii. Očekáváme splnění cílů zápisu do jednoho roku. V přehledu ICD kódů pro primární selhání vaječníků se od 1. října 2022 do 1. října 2023 dostavilo k CHCO 313 pacientek. Z těchto pacientek bylo 87 mladších 25 let a dostávaly recepty na estradiol. Očekáváme 15% míru náboru (3–4 pacienti za měsíc), což znamená období náboru 11 až 12 měsíců. Na základě klinických zkušeností také předpokládáme, že nábor v rameni s perorálním progesteronem bude významně vyšší ve srovnání se skupinou s implantátem etonogestrelu (~7:1). Předpokládáme tedy, že nábor může v této skupině trvat déle, ale nebude mít odhad načasování zápisu, dokud zápis nezačne. Načasování náboru této pilotní studie pomůže informovat o časové ose a proveditelnosti úplné studie v budoucnu.

Vzhledem k nedostatku existující literatury neznáme optimální dobu pro posouzení změn tloušťky endometria po zahájení hormonální léčby u této exaktní studované populace. Klinickým konsensem ACOG pro hyperplazii endometria je provést histologické opětovné vyšetření endometria 3–6 měsíců po zahájení léčby progestinem.27 Počáteční klinické studie s referenčním implantátem etonogestrelu doporučovaly pacientkám, že jejich typ krvácení po 3-6 měsících používání bude přetrvávat kvůli hormonálnímu vlivu na endometrium.24 Kromě toho jedinou dostupnou studií účinku desogstrelu (prekurzorového hormonu etonogestrelu) na ochranu endometria a normalizaci menstruace u žen v reprodukčním věku byla 6měsíční randomizovaná kontrolní studie. 25 Extrapolací těchto dostupných údajů tedy naplánujeme 6měsíční časovou osu studie, abychom před opakovaným ultrazvukem poskytli dostatek času na změny endometria.

Sběr dat Tým studie provede po telefonu základní průzkum, aby shromáždil relevantní klinickou historii (např. diagnózy selhání vaječníků, předchozí hormonální léčbu atd.), bezpečně uloženou v databázi REDCap.

Účastníkům bude ve dvou časových bodech během studie proveden formální omezený transabdominální pánevní ultrazvuk. První ultrazvuk bude proveden při zařazení (výchozí stav) k léčbě samotnými estrogeny k měření tloušťky endometria před zahájením léčby nebo progesteronu. Základní ultrazvuky budou pacientovi objednány a naplánovány v dětské nemocnici Colorado při zápisu. Radiologičtí technici provedou ultrazvuk a radiolog potvrdí a nahlásí výsledky ultrazvuku do lékařského záznamu účastníka podle standardní péče.

Po získání základního ultrazvuku účastníci zahájí vybranou progesteronovou terapii. Účastníkům, kteří se rozhodnou pro perorální progesteron, bude předepsáno 100 mg perorálního mikronizovaného progesteronu denně (Prometrium) po dobu 6 měsíců. Účastníci, kteří se rozhodnou pro implantát etonogestrelu, budou mít schůzku na klinice na klinice dětské a dorostové gynekologie v Dětské nemocnici v Coloradu pro zavedení Nexplanonu, které bude provedeno podle standardního protokolu. Studijní tým bude sledovat datum zahájení progesteronové terapie a naplánuje druhý ultrazvuk na šest měsíců po zahájení progesteronové léčby (+/- 7 dní).

Druhý ultrazvuk bude proveden po 6 měsících progesteronové terapie. Radiologičtí technici – zaslepení vůči léčebným skupinám – změří výstelku endometria při provádění ultrazvuku. Radiolog potvrdí a přepíše tyto výsledky v ultrazvukové zprávě do zdravotní dokumentace účastníka. Jedna kontrolní komise certifikovaná v gynekologii potvrdí měření endometriálních pruhů zdokumentované radiologem (+/-0,2 cm). Pokud existuje nesoulad mezi měřeními, třetí gynekolog zkontroluje ultrazvuk a provede konečné posouzení tloušťky endometriálního pruhu, aby byla zajištěna konzistence s měřeními.

Kromě ultrazvukových dat bude studijní tým shromažďovat data účastníků self-report. Účastníci budou požádáni, aby vyplnili krátké dotazníky REDCap 3 a 6 měsíců po zahájení progesteronu. Dotazníky budou zjišťovat demografické charakteristiky účastníků, vzorce krvácení, vedlejší účinky, spokojenost a dodržování léků. Účastníci v rameni léčby mikronizovaným progesteronem budou požádáni, aby si uložili a přinesli své lahvičky s pilulkami na 6měsíční návštěvu (celkem dvě lahvičky na pilulky); studijní tým provede sčítání pilulek nebo pacienti do svého souboru nahrají obrázek zbývajících pilulek za účelem posouzení souladu.

Všechna data budou bezpečně uložena v databázi REDCap. Účastníkům bude za účast ve studii odměněno celkem 50 USD v dárkových kartách podle tabulky níže.

D. Popis, rizika a odůvodnění postupů a nástrojů sběru dat:

Tato studie zahrnuje minimální rizika pro účastníky. Existuje potenciální riziko ztráty soukromí a důvěrnosti. K ochraně údajů účastníků bude vynaloženo veškeré přiměřené úsilí. Všechna data budou uložena v zabezpečené databázi REDCap vyhovující HIPAA. Přístup do projektu REDCap budou mít pouze oprávnění uživatelé, kteří absolvovali příslušná školení. Data obsahující identifikátory pacientů (MRN, servisní data) budou uložena v databázi projektu pouze pro organizační účely a nebudou exportována do konečné datové sady použité pro analýzu. V budoucích publikacích budou analyzována pouze neidentifikovaná data.

Z hlediska bezpečnosti ultrazvuku v této populaci pacientů se pánevní ultrazvuk běžně používá v oblasti dětské a adolescentní gynekologie a je preferovanou zobrazovací modalitou k identifikaci pánevních struktur. Samotné ultrazvuky jsou bezpečné bez ionizujícího záření nebo rizika pro okolní struktury při použití samotného ultrazvuku. Transabdominální přístup k pánevnímu ultrazvuku se často používá u mladých dospívajících pacientů kvůli jeho méně invazivní povaze. Zlatým standardem pro identifikaci pánevních struktur (zejména endometriální výstelky) je však použití transvaginální ultrazvukové sondy. Transvaginální ultrazvuková sonda může být bolestivá a invazivní pro pacientky, zejména ty, které nikdy nepoužívaly tampony nebo nejsou sexuálně aktivní. Proto našim pacientům dáme možnost ultrazvukového přístupu, který jim nejvíce vyhovuje.

Definice plánu bezpečnosti dat a monitorování

1. Nežádoucí příhody (AE): AE je definován jako jakákoli nepříznivá zdravotní událost u lidského subjektu, dočasně spojená s účastí subjektu ve výzkumné studii, bez ohledu na vztah k účasti na výzkumu. Pro účely této studie zahrnují AE jakékoli události, ke kterým dochází v důsledku postupu studie (tj. transabdominální ultrazvuk). Vzhledem k tomu, že tato studie sleduje účinky progesteronové terapie vybrané účastníkem jako součást jeho standardní péče, události, ke kterým dochází kvůli progesteronu, jsou monitorovány a řízeny klinickým týmem účastníka.
2. Závažné nežádoucí příhody (SAE): Závažné nežádoucí příhody jsou definovány jako jakákoli nežádoucí příhoda spojená s účastí subjektu ve výzkumu, která ohrožuje život, vyžaduje hospitalizaci v nemocnici, má za následek významné postižení, má za následek fetální anomálii nebo má za následek smrt.
3. Neočekávané problémy (UP): UP mohou zahrnovat AE/SAE, což jsou neočekávané události související přímo s bezpečností účastníka nebo odchylky od protokolu, které ohrožují soukromí nebo důvěrnost účastníka. Tyto UP jsou neočekávané, souvisí s účastí na výzkumu a vystavují účastníky většímu riziku poškození, než bylo dříve známo nebo uznáváno.
4. Odchylky protokolu: Obecně neplánovaná odchylka od protokolu, která není implementována nebo zamýšlena jako systematická změna protokolu studie. To může zahrnovat zápis nezpůsobilého účastníka a zmeškané studijní návštěvy (tj. ultrazvuky).

Hodnocení PI studie bude shromažďovat všechny AE od data podpisu informovaného souhlasu až do poslední studijní návštěvy. Všechny AE, SAE, UP a odchylky protokolu budou zachyceny na příslušném formuláři kazuistiky (CRF). Shromážděné informace budou zahrnovat popis události; čas nástupu; posouzení závažnosti, závažnosti, vztahu ke studijním postupům, očekávání, přijaté lékařské péče, výsledků události a doby vyřešení.

Hlášení Všechny nežádoucí účinky budou souhrnně hlášeny COMIRB jako součást průběžné kontroly. Všechny SAE budou hlášeny COMIRB do 48 hodin poté, co se PI studie o události dozvěděl. Pokud se během studie vyskytnou UP, budou hlášeny COMIRB do 48 hodin poté, co se PI studie o události dozvěděl, dále odchylky protokolu, které ovlivňují bezpečnost účastníka, budou hlášeny COMIRB do 48 hodin od zjištění PI.

Monitorování Primární zkoušející je zodpovědný za zajištění bezpečnosti účastníků během této studie a za hlášení AE, SAE a UP COMIRB podle výše uvedených časových rámců. PI bude přezkoumávat postupy pro zachování důvěrnosti údajů, kvalitu sběru údajů, správu údajů a analýzy na půlroční bázi.

Plán analýzy dat:

Tloušťka a charakter endometriální výstelky budou shromážděny prostřednictvím formální ultrazvukové zprávy radiologem. Uvedeme popisné statistiky pro všechny sledované výsledky, včetně kontinuální tloušťky endometria a kategorických deskriptorů uvedených v ultrazvukové zprávě. Budou prezentovány popisné statistiky pro faktory, které mohou ovlivnit hladiny estrogenu pacientek a odpověď na substituci estrogenem, včetně etiologie ovariálního selhání pacientky, současných formulací a dávek estrogenové terapie, BMI, věku a léčené skupiny. Vzhledem k možnosti zkreslení vlastního výběru porovnáme deskriptivní charakteristiky základní endometriální výstelky podle léčebné skupiny, abychom prozkoumali potenciální rozdíly, které mohou existovat před léčbou a které mohou ovlivnit primární výsledek.

Budeme hlásit popisné statistiky pro každý z výstupů, které nás zajímají. U kategoriálních proměnných uvedeme počet a podíl a u spojitých proměnných uvedeme průměr, SD, medián a IQR. Popisně porovnáme výsledky mezi dvěma léčebnými skupinami. Všechna data budou shromažďována a spravována pomocí REDCap.

Změna tloušťky endometria bude vypočítána porovnáním ultrazvukových nálezů po 6 měsících ve srovnání s výchozím ultrazvukem pacientky. Popisné statistiky budou uvedeny pro změnu tloušťky endometria podle skupiny, včetně průměru, standardní odchylky (SD), rozsahu, mediánu a interkvartilního rozsahu (IQR). Rozložení výsledku posoudíme pomocí grafických metod, případně použijeme parametrický nebo neparametrický test. Signifikantní rozdíl ve střední změně mezi skupinami budeme testovat pomocí dvouvýběrového t-testu v případě parametrického rozdělení a Mann-Whitney-Wilcoxonova testu v případě neparametrického rozdělení. Analýza dat bude provedena pomocí R4.1.1.

Výkon a velikost vzorku Zapíšeme 34 účastníků, z nichž alespoň 10 v každé skupině (denně orální mikronizovaný implantát progesteronu nebo etonogestrelu) a v ideálním případě 17 v každé skupině. Studijní tým bude pečlivě sledovat počet účastníků zapsaných v každé skupině. Když je v jedné skupině dosaženo 17, bude zápis do této skupiny ukončen. Studijní tým bude nadále prezentovat studii způsobilým jedincům a sledovat počet zájemců o uzavřenou léčebnou větev. Tito jednotlivci budou informováni, že se nemohou zúčastnit, a poděkujeme za jejich čas. Vzorek 34 účastníků, kteří dokončí studii, dosáhne 80% výkonu pro detekci středního rozdílu 1 jednotky (mm) se směrodatnou odchylkou 1 jednotka. Tato velikost vzorku také poskytne dostatečná data pro odhad střední hodnoty a standardní odchylky ve dvou studijních skupinách, což pomůže podpořit návrh non-inferiority ve větší studii.

Shrňte znalosti, které je třeba získat:

Toto je prospektivní studie ve velkém terciárním centru s vysokou mírou předepisování hormonální substituční terapie u dospívajících a mladých dospělých žen. Informace získané prostřednictvím této studie mají vygenerovat pilotní data pro rozsáhlejší studii na více místech. Naším dlouhodobým cílem je vyhodnotit tloušťku endometria na základě zobrazovacích nálezů a histologicky tyto nálezy korelovat pomocí biopsií endometria.

Navrhované intervence perorálního progesteronu a etonogestrelového implantátu jsou bezpečné léky, které jsou dostupné a již široce používané u této populace pacientů. Víme, že transabdominální pánevní ultrazvuk k posouzení tloušťky pruhu endometria je bezpečná, neinvazivní a levná metoda k hodnocení tloušťky endometria. Pokud je nám známo, jedná se o první studii, která hodnotí účinky kontinuální progestinové terapie u populace pacientek před menopauzou, pokud jde o ochranu endometria. Dále se jedná o první studii svého druhu, která hodnotí účinky kontinuálního etonogestrelu a etonogestrelového implantátu na ztluštění endometria u jakékoli populace pacientek.

V současné době chybí výzkum účinku implantátu etonogestrel na tloušťku endometria u pacientek užívajících estrogenovou substituční terapii. Navíc nejsou k dispozici žádné údaje týkající se kontinuálního perorálního mikronizovaného progesteronu pro použití ochrany endometria u pacientek užívajících hormonální substituční terapii, které nejsou po menopauze. Tato počáteční pilotní data poskytnou základ pro to, jak nejlépe provádět a podporovat budoucí studii non-inferiority.

Existuje také nedostatek výzkumu vzorců krvácení u pacientek s AYA na kombinované hormonální substituční terapii. Obtěžující krvácení je v klinické praxi jedním z nejčastějších důvodů nedodržování a vysazení HRT; proto je rozumné stanovit rozdíly v profilech krvácení mezi progesteronovou terapií. Navíc víme, že pacientky, které jsou amenoreické, mohou mít odlišný charakter a tloušťku od pruhu endometria na ultrazvuku ve srovnání s pacientkami, které amenoreu nejsou. Shromáždění těchto informací nám umožní stratifikovat naši analýzu tloušťky endometria na základě pacientek hlášených vzorců krvácení.

Studie, které hodnotily a charakterizovaly tloušťku endometriálních pruhů pomocí ultrazvuku, se zaměřily na postmenopauzální populace. V populaci před menopauzou neexistuje standardní tloušťka endometria, která by byla považována za patologickou nebo která by vyžadovala intervenci. Charakterizace endometriální výstelky na estrogenové substituční terapii před zahájením progesteronu poskytne nové informace o ultrazvukových nálezech endometriální výstelky u této populace pacientek. Nabídne také základní hodnocení, kterým se změří změna tloušťky endometria v průběhu šesti měsíců progesteronové terapie mezi studijními skupinami.