毎日の経口微粉化プロゲステロンとエトノゲストレル インプラントを使用したエストロゲン補充療法を受けている青年および若年成人患者の子宮内膜厚さの評価。

研究デザインと研究方法 この研究は、研究手順の受容性を評価し、エストロゲン補充療法を受けている患者の、微粉化プロゲステロンを6か月間連続経口投与した後の子宮内膜縞の厚さなど、関心のある結果の初期傾向を説明するための前向き観察パイロット研究です。またはエトノゲストレルインプラント。 参加者は、次の 2 つの研究群のうちの 1 つを自己選択します: (1) 経口微粉化プロゲステロン (プロメトリウム)、1 日 100 mg。または (2) エトノゲストレル インプラント (Nexplanon)。

求人および登録プロバイダーは、コロラド小児病院の小児および青少年婦人科クリニック、内分泌クリニック、腫瘍性不妊治療クリニック、集学的ターナー症候群クリニックの定期予約で対象となる患者を特定します。 医療提供者は、患者の関心を評価するために研究について簡単に話し合い、患者が関心を示した場合、患者は研究チームのメンバーから研究への登録の可能性を打診されます。 研究チームのメンバーが研究について詳しく説明し、質問に答え、インフォームドコンセントフォームを確認します。

患者が研究に参加することを決定した場合、患者またはその法的保護者は、eConsent フォーム (および 12 ～ 17 歳の参加者の場合は eAssent フォーム) にデジタル署名を提供します。 参加者が eConsent フォームのコピーを希望する場合は、署名済みのコピーが指定したアドレスに電子メールで送信されます。 元の同意は、パスワードで保護された安全な REDCap データベースに保存されます。

実現可能性とスケジュール コロラド小児病院の提携クリニックである小児・思春期婦人科クリニック、内分泌クリニック、腫瘍性不妊治療クリニック、集学的ターナークリニックから登録します。 これらのクリニックはそれぞれ、ホルモン補充療法を必要とする小児および青少年の患者を定期的に治療しています。 1 年以内に登録目標を達成できると予想しています。 原発性卵巣不全の ICD コードのレビューでは、2022 年 10 月 1 日から 2023 年 10 月 1 日までに 313 人の患者が CHCO を受診しました。 これらの患者のうち87人は25歳未満で、エストラジオールの処方を受けていた。 登録率は 15% (月あたり 3 ～ 4 人の患者) と予想されており、登録期間は 11 ～ 12 か月となります。 また、臨床経験に基づいて、経口プロゲステロン群の採用率はエトノゲストレル インプラント群（約 7:1）と比較して大幅に高くなることが予想されます。 したがって、このグループでは採用に時間がかかる可能性があると予想されますが、登録が開始されるまで登録時期の見積もりはありません。 このパイロット研究の募集タイミングは、将来の完全な研究のスケジュールと実現可能性を知らせるのに役立ちます。

既存の文献が不足しているため、この正確な研究対象集団におけるホルモン投与開始後の子宮内膜厚さの変化を評価する最適な時期はわかりません。 子宮内膜増殖症に対する ACOG の臨床的コンセンサスは、治療のためにプロゲスチン療法を開始してから 3 ～ 6 か月後に子宮内膜の組織学的再評価を行うことです 27。 エトノゲストレル インプラントの最初の臨床試験では、子宮内膜に対するホルモンの影響により、3 ～ 6 か月使用後の出血パターンが持続することが患者にカウンセリングされています。24 さらに、生殖年齢の女性における子宮内膜保護と月経正常化に対するデソグストレル（エトノゲストレルの前駆体ホルモン）の効果に関する利用可能な唯一の研究は、6か月のランダム化対照試験でした。 したがって、この利用可能なデータを推定することにより、超音波検査を繰り返す前に子宮内膜の変化が起こるのに十分な時間を確保できるように、6 か月の研究スケジュールを計画します。

データ収集 研究チームは電話でベースライン調査を実施し、関連する臨床病歴（卵巣不全の診断、過去のホルモン治療など）を収集し、REDCap データベースに安全に保存します。

参加者は、研究中の 2 つの時点で、正式な制限付き経腹部骨盤超音波検査を受けます。 最初の超音波検査は、エストロゲン療法単独の登録時（ベースライン）に実施され、プロゲステロン療法の開始前に子宮内膜の厚さを測定します。 ベースライン超音波検査は、登録時にコロラド小児病院で患者のために注文され、スケジュールされます。 放射線技師が超音波検査を実施し、放射線科医が超音波検査の結果を確認し、標準治療に従って参加者の医療記録に報告します。

ベースライン超音波検査が得られた後、参加者は選択したプロゲステロン療法を開始します。 経口プロゲステロンを選択した参加者には、毎日100mgの経口微粉化プロゲステロン（プロメトリウム）が6か月間処方されます。 エトノゲストレルのインプラントを選択した参加者は、標準プロトコールに従って行われるネクスプラノンの挿入のために、コロラド小児病院の小児および青少年婦人科クリニックでの診療予約をとります。 研究チームは、プロゲステロン療法の開始日を追跡し、プロゲステロン開始後6か月間（+/- 7日）に2回目の超音波検査をスケジュールする予定です。

2回目の超音波検査は、6か月のプロゲステロン療法後に行われます。 治療グループを知らされていない放射線技師は、超音波検査を実施しながら子宮内膜の内層を測定します。 放射線科医はこれらの結果を確認し、参加者の医療記録の超音波レポートに転記します。 婦人科で認定された単一の審査委員会が、放射線科医によって記録された子宮内膜ストライプの測定値（+/-0.2cm）を確認します。 測定値間に不一致がある場合は、3 番目の婦人科医が超音波検査を見直し、子宮内膜の縞の厚さの最終評価を行って、測定値との一貫性を確保します。

研究チームは超音波データに加えて、参加者の自己申告データも収集します。 参加者は、プロゲステロンの開始から 3 か月後と 6 か月後に、REDCap の簡単な質問に回答するよう求められます。 アンケートでは、参加者の人口統計的特徴、出血パターン、副作用、満足度、および服薬遵守について質問します。 微粉化プロゲステロン治療群の参加者は、6か月の来院時に薬瓶を保管して持参するよう求められます（合計2本の薬瓶）。研究チームが錠剤のカウントを行うか、患者が残りの錠剤の写真をファイルにアップロードして服薬遵守を評価します。

すべてのデータは REDCap データベースに安全に保管されます。 参加者には、以下の表ごとに、研究への参加に対してギフトカードで合計 50 ドルが報酬として支払われます。

D. 手順とデータ収集ツールの説明、リスク、正当性:

この研究には参加者へのリスクは最小限に抑えられています。 プライバシーと機密性が失われる潜在的なリスクがあります。 参加者の情報を保護するためにあらゆる合理的な努力が行われます。 すべてのデータは、安全な HIPAA 準拠の REDCap データベースに保存されます。 適切なトレーニングを完了した承認されたユーザーのみが、REDCap プロジェクトへのアクセスを許可されます。 患者識別子 (MRN、サービス日) を含むデータは、組織的な目的でのみプロジェクト データベースに保存され、分析に使用される最終データ セットにはエクスポートされません。 今後の出版物では、匿名化されたデータのみが分析されて報告されます。

この患者集団における超音波の安全性の観点から、骨盤超音波は小児および青少年の婦人科の分野で日常的に使用されており、骨盤構造を特定するための好ましい画像診断手段です。 超音波自体は安全であり、電離放射線や超音波自体の使用による周囲の構造への危険はありません。 骨盤超音波検査への経腹的アプローチは、侵襲性が低いため、若い思春期の患者によく使用されます。 ただし、骨盤構造 (特に子宮内膜) を特定するためのゴールドスタンダードは、経膣超音波プローブの使用です。 経膣超音波プローブは、患者、特にタンポンを使用したことがない患者や性的に活動的でない患者にとっては、痛みを伴い侵襲的である可能性があります。 したがって、私たちは患者様に最も快適な超音波アプローチの選択肢を提供します。

データの安全性と監視計画の定義

1. 有害事象 (AE): AE は、研究への参加との関係に関係なく、研究への被験者の参加に一時的に関連する、ヒト被験者における好ましくない医学的出来事として定義されます。 この研究の目的上、AE には研究手順 (経腹超音波検査など) が原因で発生するあらゆる事象が含まれます。 この研究では、標準治療の一環として参加者が選択したプロゲステロン療法の効果を観察するため、プロゲステロンが原因で発生する事象は参加者の臨床チームによって監視および管理されます。
2. 重篤な有害事象 (SAE): SAE は、生命を脅かす、入院を必要とする、重大な障害を引き起こす、胎児の異常を引き起こす、または死亡を引き起こす、被験者の研究への参加に関連するあらゆる有害事象として定義されます。
3. 予期せぬ問題 (UP): UP には、参加者のプライバシーや機密性を危険にさらす、参加者の安全やプロトコルの逸脱に直接関連する予期せぬイベントである AE/SAE が含まれる場合があります。 これらの UP は予期せぬものであり、研究への参加に関連しており、参加者をこれまで知られていた、または認識されていたよりも大きな危害のリスクにさらします。
4. プロトコール逸脱: 研究プロトコールへの体系的な変更として実施または意図されていない、一般に計画外のプロトコールからの逸脱。 これには、不適格な参加者の登録や研究訪問（超音波検査など）の欠席が含まれる場合があります。

評価 研究代表者は、インフォームドコンセントが署名された日から最終研究来院まで、すべての AE を収集します。 すべての AE、SAE、UP、およびプロトコル逸脱は、適切な症例報告書 (CRF) に記録されます。収集される情報にはイベントの説明が含まれます。発症の時期。深刻さ、重症度、研究手順との関係、期待度、受けた医療、出来事の結果、解決までの時間の評価。

報告 すべての AE は、継続的なレビューの一環として、まとめて COMIRB に報告されます。 すべての SAE は、研究代表者が事象を認識してから 48 時間以内に COMIRB に報告されます。 研究中に UP が発生した場合は、研究 PI がイベントを認識してから 48 時間以内に COMIRB に報告され、さらに、参加者の安全に影響を与えるプロトコルの逸脱は、PI が認識してから 48 時間以内に COMIRB に報告されます。

モニタリング 主任研究者は、この研究全体を通じて参加者の安全を確保し、上記の期間に従って AE、SAE、UP を COMIRB に報告する責任があります。 PI は、データの機密性、データ収集の品質、データ管理、および分析を維持するための手順を半年ごとにレビューします。

データ分析計画:

子宮内膜の内膜の厚さと性質は、放射線科医による正式な超音波レポートによって収集されます。 継続的な子宮内膜の厚さ、超音波レポートで提供されるカテゴリ記述子など、関心のあるすべての結果の記述統計をレポートします。 患者の卵巣不全の病因、現在のエストロゲン療法の製剤と用量、BMI、年齢、治療グループなど、患者のエストロゲンレベルとエストロゲン補充への反応に影響を与える可能性のある要因に関する記述統計が提示されます。 自己選択バイアスの可能性があるため、治療群ごとにベースラインの子宮内膜の記述的特徴を比較し、主要転帰に影響を与える可能性のある治療前に存在する可能性のある潜在的な差異を調査します。

関心のある結果ごとに記述統計を報告します。 カテゴリ変数の場合は数と割合がレポートされ、連続変数の場合は平均値、SD、中央値、IQR がレポートされます。 2 つの治療グループ間の結果を説明的に比較します。 すべてのデータは REDCap を使用して収集および管理されます。

子宮内膜の厚さの変化は、6 か月後の超音波所見を患者のベースラインの超音波所見と比較することによって計算されます。 平均、標準偏差 (SD)、範囲、中央値、四分位範囲 (IQR) を含む、グループごとの子宮内膜厚さの変化に関する記述統計が報告されます。 グラフィック手法を使用して結果の分布を評価し、必要に応じてパラメトリックまたはノンパラメトリック テストを使用します。 パラメトリック分布の場合は 2 サンプル t 検定を使用し、ノンパラメトリック分布の場合はマン-ホイットニー-ウィルコクソン検定を使用して、グループ間の平均変化の有意差を検定します。 データ分析はR4.1.1を使用して行われます。

検出力とサンプルサイズ 各グループに少なくとも 10 人（毎日の経口微粉化プロゲステロンまたはエトノゲストレル インプラント）、理想的には各グループに 17 人ずつ、34 人の参加者を登録します。 研究チームは、各グループに登録された参加者の数を注意深く追跡します。 1 つのグループで 17 が達成されると、そのグループへの研究登録は終了します。 研究チームは引き続き対象者に研究を紹介し、非公開治療群に興味を持った患者数を追跡する予定である。 これらの個人には、参加資格がないことが通知され、時間を割いていただいたことに感謝の意を表します。 研究を完了した 34 人の参加者のサンプルは、1 単位 (mm) の平均差と 1 単位の標準偏差を検出する 80% の検出力を達成します。 このサンプル サイズは、2 つの研究グループの平均と標準偏差を推定するのに十分なデータも提供し、大規模な研究で非劣性設計を強化するのに役立ちます。

得られる知識を要約します。

これは、思春期および若年成人女性に対するホルモン補充療法の処方率が高い大規模な三次センターでの前向き研究です。 この研究を通じて得られた情報は、より大規模な複数施設の研究のためのパイロット データを生成するために使用されます。 私たちの長期的な目標は、画像所見に基づいて子宮内膜の厚さを評価し、子宮内膜生検によってこれらの所見を組織学的に相関付けることです。

提案されている経口プロゲステロンとエトノゲストレル インプラントによる介入は安全な薬剤であり、利用可能であり、この患者集団ではすでに広く使用されています。 子宮内膜の縞模様の厚さを評価するための経腹的骨盤超音波検査は、子宮内膜の厚さを評価するための安全で非侵襲的で安価な方法であることがわかっています。 私たちの知る限り、これは子宮内膜保護に関して閉経前の患者集団における継続的なプロゲスチン療法の効果を評価した最初の研究です。 さらに、これは、任意の患者集団における子宮内膜肥厚に対する持続的エトノルゲストレルおよびエトノルゲストレルインプラントの効果を評価するこの種の最初の研究である。

現在、エストロゲン補充療法を受けている患者の子宮内膜厚に対するエトノゲストレルインプラントの影響に関する研究は不足しています。 さらに、閉経後ではないホルモン補充療法を使用している患者における子宮内膜保護の使用のための、微粉化プロゲステロンの継続的な経口投与に関する利用可能なデータは存在しない。 この初期パイロット データは、将来の非劣性研究を最適に実行し強化する方法の基礎を提供します。

また、併用ホルモン補充療法を受けている AYA 女性患者の出血パターンに関する研究も不足しています。 厄介な出血は、臨床現場で HRT が遵守されず中止される最も一般的な理由の 1 つです。したがって、プロゲステロン療法間の出血プロファイルの違いを判断することが賢明です。 さらに、無月経の患者は、無月経でない患者と比較して、超音波検査での子宮内膜の縞模様の性質や厚さが異なる可能性があることがわかっています。 この情報を収集することで、患者から報告された出血パターンに基づいて子宮内膜の厚さを階層化して分析できるようになります。

超音波による子宮内膜の縞模様の厚さを評価および特徴付けた研究は、閉経後の集団に焦点を当てています。 閉経前の集団において、病的であるとみなされる、または介入が必要な標準的な子宮内膜の厚さは存在しません。 プロゲステロンを開始する前にエストロゲン補充療法で子宮内膜を特徴付けることは、両方とも、この患者集団における子宮内膜の超音波所見についての新しい情報を提供することになる。 また、研究グループ間での 6 か月間のプロゲステロン療法にわたる子宮内膜厚さの変化を測定するためのベースライン評価も提供します。