Vurdering av endometrietykkelse blant ungdom og unge voksne pasienter på østrogenerstatningsterapi ved bruk av daglig oral mikronisert progesteron versus Etonogestrel-implantatet.

Studiedesign og forskningsmetoder Denne studien er en prospektiv, observasjonspilotstudie for å vurdere akseptabiliteten av studieprosedyrer og beskrive innledende trender i resultatene våre av interesse, inkludert endometrial stripetykkelse blant pasienter på østrogenerstatningsterapi etter seks måneder med enten kontinuerlig oral mikronisert progesteron eller etonogestrel-implantat. Deltakerne vil selv velge i en av to studiearmer: (1) oralt mikronisert progesteron (Prometrium), 100 mg daglig; eller (2) etonogestrel-implantat (Nexplanon).

Rekrutterings- og påmeldingsleverandører vil identifisere kvalifiserte pasienter ved rutineavtaler i Barnesykehuset Colorado Pediatric and Adolescent Gynecology Clinic, Endocrine Clinic, Oncofertility Clinic og Multidisciplinary Turner Syndrome Clinic. Tilbydere vil kort diskutere studien for å vurdere pasientens interesse, og hvis pasienten uttrykker interesse, vil pasienter bli kontaktet av et medlem av studieteamet for potensiell studieregistrering. Et medlem av studieteamet vil gi en grundig forklaring av studien, svare på eventuelle spørsmål og gå gjennom skjemaet for informert samtykke.

Hvis en pasient bestemmer seg for å delta i studien, vil vedkommende eller deres juridiske verge gi en digital signatur på eConsent-skjemaet (og eAssent-skjema for deltakere i alderen 12–17). Hvis deltakerne ønsker en kopi av eConsent-skjemaet, vil en signert kopi bli sendt til adressen de oppgir. Det opprinnelige samtykket vil bli lagret i den sikre, passordbeskyttede REDCap-databasen.

Gjennomførbarhet og tidslinje Vi vil registrere oss fra følgende barnesykehus Colorado-tilknyttede klinikker: Pediatrisk og ungdoms gynekologisk klinikk, endokrin klinikk, onkofertilitetsklinikk og multidisiplinær Turners klinikk. Hver av disse klinikkene behandler rutinemessig pediatriske og ungdomspasienter som trenger hormonbehandling. Vi forventer å nå påmeldingsmålene innen ett år. I en gjennomgang av ICD-koder for primær ovariesvikt presenterte 313 pasienter CHCO fra 1. oktober 2022 til 1. oktober 2023. Av disse pasientene var 87 under 25 år og fikk resepter på østradiol. Vi forventer en påmeldingsrate på 15 % (3-4 pasienter per måned) som tilsvarer en påmeldingsperiode på 11 til 12 måneder. Vi forventer også at rekrutteringen i den orale progesteronarmen vil være betydelig høyere sammenlignet med etonogestrel-implantatgruppen (~7:1) basert på klinisk erfaring. Derfor regner vi med at rekruttering kan ta lengre tid i denne gruppen, men vil ikke ha et estimat for påmelding før påmelding begynner. Rekrutteringstidspunktet for denne pilotstudien vil bidra til å informere om tidslinjen og gjennomførbarheten for en fullstendig studie i fremtiden.

På grunn av mangel på eksisterende litteratur, vet vi ikke det optimale tidspunktet for å vurdere endringer i endometrietykkelse etter hormoninitiering i denne eksakte studiepopulasjonen. ACOG klinisk konsensus for endometriehyperplasi er å utføre histologisk revurdering av endometriet 3-6 måneder etter oppstart av gestagenbehandling for behandling.27 De første kliniske studiene for etonogestrel-implantatet referanser til pasienter om at deres blødningsmønster etter 3-6 måneders bruk vil vedvare på grunn av hormonell påvirkning på endometriet.24 I tillegg var den eneste tilgjengelige studien på effekten av desogstrel (forløperhormonet til etonogestrel) på endometriebeskyttelse og menstruasjonsnormalisering blant kvinner i reproduktive alderen en 6 måneders randomisert kontrollstudie. 25 Ved å ekstrapolere disse tilgjengelige dataene vil vi derfor planlegge en 6-måneders studietidslinje for å gi nok tid til endometrieforandringer før vi utfører en gjentatt ultralyd.

Datainnsamling Studieteamet vil gjennomføre en baseline-undersøkelse over telefon for å samle relevant klinisk historie (f.eks. diagnoser av eggstokksvikt, tidligere hormonbehandlinger osv.), lagret sikkert i en REDCap-database.

Deltakerne vil få utført en formell begrenset transabdominal bekkenultralyd på to tidspunkter i løpet av studien. Den første ultralyden vil bli utført ved innrullering (baseline) på østrogenterapi alene for å måle endometrietykkelse før oppstart eller progesteron. Baseline ultralyd vil bli bestilt og planlagt for pasienten ved barnesykehuset Colorado ved innmelding. Radiologiske teknikere vil utføre ultralyden, og en radiolog vil bekrefte og rapportere ultralydresultater i deltakerens journal per pleiestandard.

Etter at en baseline-ultralyd er oppnådd, vil deltakerne starte sine utvalgte progesteronterapier. Deltakere som velger oralt progesteron vil bli foreskrevet 100 mg oralt mikronisert progesteron daglig (Prometrium) i 6 måneder. Deltakere som velger et etonogestrel-implantat vil få en klinikkavtale i pediatrisk og ungdomsgynekologisk klinikk ved Children's Hospital Colorado for en Nexplanon-innsetting som vil bli utført i henhold til standardprotokollen. Studieteamet vil spore datoen for initiering av progesteronbehandling og planlegge en ekstra ultralyd i seks måneder etter initiering av progesteron (+/- 7 dager).

Den andre ultralyden vil bli utført etter 6 måneders progesteronbehandling. Radiologiteknikere - blindet for behandlingsgruppene - vil måle livmorslimhinnen mens de utfører ultralyden. Radiologen vil bekrefte og transkribere disse resultatene i en ultralydrapport i deltakerens journal. Et enkelt kontrollpanel sertifisert i gynekologi vil bekrefte endometrial stripemålinger som dokumentert av radiologen (+/-0,2 cm). Hvis det er uoverensstemmelse mellom målingene, vil en tredje gynekolog gjennomgå ultralyden og foreta den endelige vurderingen av endometriestripetykkelsen for å sikre samsvar med målingene.

I tillegg til ultralyddata vil studieteamet samle deltakerens egenrapporteringsdata. Deltakerne vil bli bedt om å fylle ut korte REDCap-spørsmål 3- og 6 måneder etter progesteronstart. Spørreskjemaer vil spørre deltakernes demografiske egenskaper, blødningsmønstre, bivirkninger, tilfredshet og overholdelse av medisinen. For deltakere i den mikroniserte progesteronbehandlingsarmen, vil de bli bedt om å lagre og ta med pilleflaskene ved 6 måneders besøket (totalt to pilleflasker); studieteamet vil utføre pilletellinger eller pasienter vil laste opp et bilde til filen sin av de gjenværende pillene for å vurdere samsvar.

Alle data vil bli lagret sikkert i REDCap-databasen. Deltakerne vil få en kompensasjon på totalt $50 i gavekort for deres deltakelse i studien, per tabell nedenfor.

D. Beskrivelse, risiko og begrunnelse av prosedyrer og datainnsamlingsverktøy:

Denne studien innebærer minimal risiko for deltakerne. Det er en potensiell risiko for tap av personvern og konfidensialitet. Alle rimelige anstrengelser vil bli gjort for å beskytte deltakerinformasjon. Alle data vil bli lagret i en sikker, HIPAA-kompatibel REDCap-database. Kun autoriserte brukere som har fullført passende opplæring vil få tilgang til REDCap-prosjektet. Data som inneholder pasientidentifikatorer (MRN, servicedatoer) vil kun bli lagret i prosjektdatabasen for organisatoriske formål og vil ikke bli eksportert til det endelige datasettet som brukes til analyse. Kun avidentifiserte data vil bli analysert rapportert i fremtidige publikasjoner.

Når det gjelder sikkerhet for ultralyd i denne pasientpopulasjonen, brukes bekkenultralyd rutinemessig innen pediatrisk og ungdomsgynekologi, og er den foretrukne avbildningsmetoden for å identifisere bekkenstrukturer. Ultralyd i seg selv er trygt uten ioniserende stråling eller risiko for omkringliggende strukturer ved bruk av selve ultralyd. En transabdominal tilnærming til bekkenultralyd brukes ofte hos unge tenåringspasienter på grunn av dens mindre invasive natur. Imidlertid er gullstandarden for identifisering av bekkenstrukturer (spesielt endometrieslimhinnen) bruk av en transvaginal ultralydsonde. Den transvaginale ultralydsonden kan være smertefull og invasiv for pasienter, spesielt de som aldri har brukt tamponger eller ikke er seksuelt aktive. Derfor vil vi gi våre pasienter muligheten til den ultralydtilnærmingen de er mest komfortable med.

Definisjoner av datasikkerhet og overvåkingsplan

1. Uønskede hendelser (AE): En AE er definert som enhver ugunstig medisinsk hendelse hos et menneske, midlertidig assosiert med forsøkspersonens deltakelse i forskningsstudien, uavhengig av forhold til forskningsdeltakelse. For formålet med denne studien inkluderer AE alle hendelser som oppstår på grunn av en studieprosedyre (dvs. transabdominal ultralyd). Siden denne studien observerer effekten av en progesteronbehandling valgt av deltakeren som en del av deres standardbehandling, overvåkes og administreres hendelser som oppstår på grunn av progesteronet av deltakerens kliniske team.
2. Alvorlige bivirkninger (SAE): SAE er definert som enhver uønsket hendelse assosiert med et forsøkspersons deltakelse i forskning som er livstruende, krever innleggelse på sykehus, resulterer i en betydelig funksjonshemming, resulterer i en fosteranomali eller resulterer i død.
3. Uventede problemer (UP-er): UP-er kan inkludere AE/SAE-er som er uventede hendelser knyttet direkte til deltakersikkerhet eller protokollavvik som setter deltakers personvern eller konfidensialitet i fare. Disse UP-ene er uventede, relatert til deltakelse i forskning, og gir deltakere en større risiko for skade enn tidligere kjent eller anerkjent.
4. Protokollavvik: Et generelt ikke-planlagt avvik fra protokollen som ikke er implementert eller ment som en systematisk endring av studieprotokollen. Dette kan inkludere påmelding av en ikke-kvalifisert deltaker og tapte studiebesøk (dvs. ultralyd).

Vurderinger Studiens PI vil samle inn alle AE fra datoen informert samtykke er signert til det endelige studiebesøket. Alle AE-er, SAE-er, UP-er og protokollavvik vil bli fanget opp på riktig saksrapportskjema (CRF). Informasjon som samles inn vil inkludere hendelsesbeskrivelse; tidspunkt for utbruddet; vurdering av alvorlighetsgrad, alvorlighetsgrad, forhold til studieprosedyrer, forventethet, medisinsk behandling mottatt, utfall av hendelsen og tidspunkt for oppløsning.

Rapportering Alle AE-er vil bli rapportert til COMIRB samlet som en del av den kontinuerlige gjennomgangen. Alle SAE-er vil bli rapportert til COMIRB innen 48 timer etter at studie-PI blir oppmerksom på hendelsen. Hvis UP-er oppstår i løpet av studien, vil de bli rapportert til COMIRB innen 48 timer etter at studiens PI blir oppmerksom på hendelsen, videre vil protokollavvik som påvirker deltakernes sikkerhet rapporteres til COMIRB innen 48 timer etter PI-bevissthet.

Overvåking Hovedetterforskeren er ansvarlig for å sikre deltakernes sikkerhet gjennom hele denne studien og for å rapportere AE, SAE og UPs til COMIRB i henhold til tidsrammene som er oppført ovenfor. PI vil gjennomgå prosedyrer for å opprettholde konfidensialiteten til dataene, kvaliteten på datainnsamlingen, databehandlingen og analyser på halvårlig basis.

Dataanalyseplan:

Tykkelsen og karakteren av livmorslimhinnen vil bli samlet inn via formell ultralydrapport fra radiologen. Vi vil rapportere beskrivende statistikk for alle utfall av interesse, inkludert kontinuerlig endometrietykkelse, og kategoriske deskriptorer gitt i ultralydrapporten. Beskrivende statistikk vil bli presentert for faktorer som kan påvirke pasientenes østrogennivåer og respons på østrogenerstatning, inkludert etiologi av pasientens ovariesvikt, gjeldende østrogenterapiformuleringer og doser, BMI, alder og behandlingsgruppe. På grunn av potensialet for selvseleksjonsskjevhet, vil vi sammenligne de beskrivende egenskapene til baseline endometrieforing etter behandlingsgruppe for å undersøke potensielle forskjeller som kan eksistere før behandling som kan påvirke det primære resultatet.

Vi vil rapportere beskrivende statistikk for hvert av resultatene av interesse. For kategoriske variabler vil vi rapportere antall og proporsjoner, og for kontinuerlige variabler vil vi rapportere gjennomsnitt, SD, median og IQR. Vi vil beskrivende sammenligne resultatene mellom de to behandlingsgruppene. Alle data vil bli samlet inn og administrert ved hjelp av REDCap.

Endringen i endometrietykkelse vil bli beregnet ved å sammenligne ultralydfunn ved 6 måneder sammenlignet med pasientenes baseline ultralyd. Beskrivende statistikk vil bli rapportert for endring i endometrietykkelse etter gruppe, inkludert gjennomsnitt, standardavvik (SD), område, median og interkvartilområde (IQR). Vi vil vurdere fordelingen av utfallet ved hjelp av grafiske metoder, og vi vil bruke en parametrisk eller ikke-parametrisk test etter behov. Vi vil teste for en signifikant forskjell i gjennomsnittlig endring mellom grupper ved å bruke en to-utvalgs t-test i tilfelle av en parametrisk fordeling, og en Mann-Whitney-Wilcoxon-test i tilfelle av en ikke-parametrisk fordeling. Dataanalyse vil bli utført ved å bruke R4.1.1.

Kraft og prøvestørrelse Vi vil registrere 34 deltakere, med minst 10 i hver gruppe (daglig oralt mikronisert progesteron eller etonogestrel-implantat) og ideelt sett 17 i hver gruppe. Studieteamet vil nøye spore antall deltakere som er påmeldt i hver gruppe. Når 17 er oppnådd i én gruppe, avsluttes studieregistreringen til den gruppen. Studieteamet vil fortsette å presentere studien for kvalifiserte personer og spore antallet som er interessert i den lukkede behandlingsarmen. Disse personene vil bli informert om at de ikke er kvalifisert for deltakelse og takket for tiden. Et utvalg på 34 deltakere som fullfører studien vil oppnå 80 % kraft for å oppdage en gjennomsnittlig forskjell på 1 enhet (mm) med et standardavvik på 1 enhet. Denne utvalgsstørrelsen vil også gi tilstrekkelige data til å estimere et gjennomsnitt og standardavvik i de to studiegruppene, for å hjelpe til med et ikke-underordnet design i en større studie.

Oppsummer kunnskap som skal tilegnes:

Dette er en prospektiv studie ved et stort tertiærsenter med høye forekomster av reseptbelagte hormonerstatningsterapier for ungdom og unge voksne kvinner. Informasjonen oppnådd gjennom denne studien er å generere pilotdata for en større, multisite studie. Våre langsiktige mål er å evaluere endometrietykkelse basert på avbildningsfunn og å korrelere disse funnene histologisk via endometriebiopsier.

De foreslåtte intervensjonene av oralt progesteron og etonogestrel-implantatet er trygge medisiner som er tilgjengelige og som allerede brukes mye i denne pasientpopulasjonen. Vi vet at en transabdominal bekkenultralyd for å vurdere tykkelsen av endometriestripe er en trygg, ikke-invasiv og rimelig metode for å evaluere endometrietykkelse. Så vidt vi vet, er dette den første studien som vurderer effekten av kontinuerlig gestagenbehandling i den premenopausale pasientpopulasjonen angående endometriebeskyttelse. Videre er det den første studien av sitt slag for å evaluere effekten av kontinuerlig etonogestrel og etonogestrel-implantatet på endometriefortykning i enhver pasientpopulasjon.

For tiden er det mangel på forskning på effekten av etonogestrel-implantatet på endometrietykkelsen blant pasienter som bruker østrogenerstatningsterapi. I tillegg er det ingen tilgjengelige data angående kontinuerlig oralt mikronisert progesteron for bruk av endometriebeskyttelse blant pasienter som bruker hormonsubstitusjonsterapi som ikke er postmenopausale. Disse innledende pilotdataene vil gi et grunnlag for hvordan man best kan utføre og drive en fremtidig ikke-mindreverdighetsstudie.

Det er også mangel på forskning på blødningsmønster blant AYA kvinnelige pasienter på kombinasjonshormonerstatningsterapi. Plagsomme blødninger er en av de vanligste årsakene til manglende overholdelse og seponering av HRT i klinisk praksis; derfor er det fornuftig å bestemme forskjeller i blødningsprofiler mellom progesteronbehandlinger. I tillegg vet vi at pasienter som er amenoréiske kan ha en annen karakter og tykkelse enn endometriestripen på ultralyd sammenlignet med de som ikke er amenoréiske. Innsamling av denne informasjonen vil tillate oss å stratifisere vår analyse av endometrietykkelse basert på pasientenes rapporterte blødningsmønstre.

Studier som har evaluert og karakterisert endometrial stripetykkelse via ultralyd har fokusert på postmenopausale populasjoner. Det er ingen standard endometrietykkelse i den premenopausale populasjonen som anses å være patologisk eller som krever intervensjon. Karakterisering av endometrieslimhinnen på østrogenerstatningsterapi før oppstart av progesteron vil begge gi ny informasjon om ultralydfunn av endometrieslimhinnen i denne pasientpopulasjonen. Den vil også tilby en baselinevurdering for å måle en endring i endometrietykkelse i løpet av seks måneder med progesteronbehandling mellom studiegruppene.