Vurdering af endometrietykkelse blandt unge og unge voksne patienter på østrogenerstatningsterapi ved hjælp af daglig oral mikroniseret progesteron versus Etonogestrel-implantatet.

Undersøgelsesdesign og forskningsmetoder Dette studie er et prospektivt, observationelt pilotstudie for at vurdere acceptabiliteten af ​​undersøgelsesprocedurer og beskrive indledende tendenser i vores resultater af interesse, herunder endometriestribetykkelse blandt patienter i østrogenerstatningsterapi efter seks måneder med enten kontinuerlig oral mikroniseret progesteron eller etonogestrel-implantat. Deltagerne vil selv vælge i en af ​​to undersøgelsesarme: (1) oral mikroniseret progesteron (Prometrium), 100 mg dagligt; eller (2) etonogestrel-implantat (Nexplanon).

Udbydere af rekruttering og tilmelding vil identificere kvalificerede patienter ved rutinemæssige aftaler i børnehospitalet Colorado Pædiatriske og Unge Gynækologiske Klinikker, Endokrine Klinikker, Oncofertilitetsklinikker og Multidisciplinære Turners Syndromklinikker. Udbydere vil kort diskutere undersøgelsen for at vurdere patientens interesse, og hvis patienten udtrykker interesse, vil patienter blive kontaktet af et medlem af undersøgelsesteamet for potentiel tilmelding til undersøgelsen. Et medlem af undersøgelsesteamet vil give en dybdegående forklaring af undersøgelsen, besvare eventuelle spørgsmål og gennemgå den informerede samtykkeformular.

Hvis en patient beslutter sig for at deltage i undersøgelsen, vil vedkommende eller deres juridiske værge give en digital signatur på eConsent-formularen (og eAssent-formularen for deltagere i alderen 12-17). Hvis deltagerne ønsker en kopi af eConsent-formularen, vil en underskrevet kopi blive sendt til den adresse, de angiver. Det oprindelige samtykke vil blive gemt i den sikre, adgangskodebeskyttede REDCap-database.

Gennemførlighed og tidslinje Vi vil tilmelde os fra følgende børnehospital Colorado-tilknyttede klinikker: Pædiatrisk og ungdomsgynækologisk klinik, endokrin klinik, oncofertilitetsklinik og multidisciplinær Turners klinik. Hver af disse klinikker behandler rutinemæssigt pædiatriske og unge patienter, der har behov for hormonsubstitutionsterapi. Vi forventer at nå tilmeldingsmålene inden for et år. I en gennemgang af ICD-koder for primær ovariesvigt præsenterede 313 patienter for CHCO fra 1. oktober 2022 til 1. oktober 2023. Af disse patienter var 87 under 25 år og fik recept på østradiol. Vi forventer en tilmeldingsrate på 15 % (3-4 patienter pr. måned), hvilket svarer til en tilmeldingsperiode på 11 til 12 måneder. Vi forventer også, at rekrutteringen i den orale progesteronarm vil være signifikant højere sammenlignet med etonogestrel-implantatgruppen (~7:1) baseret på klinisk erfaring. Vi forventer således, at rekrutteringen kan tage længere tid i denne gruppe, men vil ikke have et estimat for tilmeldingstidspunktet, før tilmeldingen begynder. Rekrutteringstidspunktet for denne pilotundersøgelse vil hjælpe med at informere om tidslinjen og gennemførligheden af ​​en komplet undersøgelse i fremtiden.

På grund af mangel på eksisterende litteratur kender vi ikke det optimale tidspunkt til at vurdere ændringer i endometrietykkelse efter hormoninitiering i denne nøjagtige undersøgelsespopulation. ACOG klinisk konsensus for endometriehyperplasi er at udføre histologisk revurdering af endometriet 3-6 måneder efter påbegyndelse af gestagenbehandling til behandling.27 De indledende kliniske undersøgelser for etonogestrel-implantatet refererer til, at patienterne vejleder om, at deres blødningsmønster efter 3-6 måneders brug vil vare ved på grund af hormonel påvirkning af endometriet.24 Derudover var den eneste tilgængelige undersøgelse af virkningen af ​​desogstrel (precursorhormonet til etonogestrel) på endometriebeskyttelse og menstruationsnormalisering blandt kvinder i reproduktive alderen et 6 måneders randomiseret kontrolforsøg. 25 Ved at ekstrapolere disse tilgængelige data vil vi således planlægge en 6-måneders studietidslinje for at give tilstrækkelig tid til, at endometrieforandringer kan forekomme, før vi udfører en gentagen ultralyd.

Dataindsamling Undersøgelsesteamet vil gennemføre en baseline-undersøgelse over telefonen for at indsamle relevant klinisk historie (f.eks. diagnoser af ovariesvigt, tidligere hormonbehandlinger osv.), opbevaret sikkert i en REDCap-database.

Deltagerne vil få udført en formel begrænset transabdominal bækken-ultralyd på to tidspunkter i løbet af undersøgelsen. Den første ultralyd vil blive udført ved indskrivning (baseline) på østrogenterapi alene for at måle endometrietykkelse før påbegyndelse eller progesteron. Baseline ultralyd vil blive bestilt og planlagt for patienten på børnehospitalet Colorado ved tilmelding. Radiologiske teknikere vil udføre ultralyden, og en radiolog vil bekræfte og rapportere ultralydsresultater i deltagerens journal pr. plejestandard.

Efter en baseline-ultralyd er opnået, vil deltagerne påbegynde deres udvalgte progesteronbehandlinger. Deltagere, der vælger oralt progesteron, vil få ordineret 100 mg oralt mikroniseret progesteron dagligt (Prometrium) i 6 måneder. Deltagere, der vælger et etonogestrel-implantat, vil få lavet en klinikaftale i den pædiatriske og unge gynækologiske klinik på børnehospitalet Colorado til en Nexplanon-indsættelse, som vil blive udført i henhold til standardprotokol. Undersøgelsesholdet vil spore datoen for påbegyndelse af progesteronbehandling og planlægge en anden ultralydsundersøgelse i seks måneder efter påbegyndelse af progesteron (+/- 7 dage).

Den anden ultralyd vil blive udført efter 6 måneders progesteronbehandling. Radiologiteknikere, der er blindet for behandlingsgrupperne, vil måle slimhinden i livmoderslimhinden, mens de udfører ultralyd. Radiologen vil bekræfte og transskribere disse resultater i en ultralydsrapport i deltagerens journal. Et enkelt bedømmernævn, der er certificeret i gynækologi, vil bekræfte endometriestribemålinger som dokumenteret af radiologen (+/-0,2 cm). Hvis der er uoverensstemmelse mellem målingerne, vil en tredje gynækolog gennemgå ultralyden og foretage den endelige vurdering af endometriestribetykkelsen for at sikre overensstemmelse med målingerne.

Ud over ultralydsdata vil undersøgelsesholdet indsamle deltagernes selvrapporteringsdata. Deltagerne vil blive bedt om at udfylde korte REDCap-spørgsmål 3- og 6 måneder efter progesteroninitiering. Spørgeskemaer vil stille spørgsmålstegn ved deltagernes demografiske karakteristika, blødningsmønstre, bivirkninger, tilfredshed og overholdelse af medicinen. For deltagere i den mikroniserede progesteronbehandlingsarm vil de blive bedt om at gemme og medbringe deres pilleflasker ved 6 måneders besøget (i alt to pilleflasker); undersøgelsesholdet vil udføre pilletællinger, eller patienter vil uploade et billede til deres fil af deres resterende piller for at vurdere overholdelse.

Alle data vil blive opbevaret sikkert i REDCap-databasen. Deltagerne vil blive kompenseret i alt $50 i gavekort for deres deltagelse i undersøgelsen, pr. tabel nedenfor.

D. Beskrivelse, risici og begrundelse for procedurer og dataindsamlingsværktøjer:

Denne undersøgelse indebærer minimale risici for deltagerne. Der er en potentiel risiko for tab af privatliv og fortrolighed. Der vil blive gjort enhver rimelig indsats for at beskytte deltageroplysninger. Alle data vil blive gemt i en sikker, HIPAA-kompatibel REDCap-database. Kun autoriserede brugere, der har gennemført den relevante træning, vil få adgang til REDCap-projektet. Data indeholdende patientidentifikatorer (MRN'er, servicedatoer) vil kun blive gemt i projektdatabasen til organisatoriske formål og vil ikke blive eksporteret til det endelige datasæt, der bruges til analyse. Kun afidentificerede data vil blive analyseret rapporteret i fremtidige publikationer.

Med hensyn til sikkerheden ved ultralyd i denne patientpopulation anvendes bækkenultralyd rutinemæssigt inden for pædiatrisk og adolescent gynækologi og er den foretrukne billeddiagnostiske modalitet til at identificere bækkenstrukturer. Ultralyd i sig selv er sikkert uden ioniserende stråling eller risiko for omgivende strukturer ved brug af selve ultralyd. En transabdominal tilgang til bækken-ultralyd bruges ofte hos unge teenagere på grund af dens mindre invasive natur. Den gyldne standard for identifikation af bækkenstrukturer (især endometrieforingen) er dog brugen af ​​en transvaginal ultralydssonde. Den transvaginale ultralydssonde kan være smertefuld og invasiv for patienter, især dem, der aldrig har brugt tamponer eller ikke er seksuelt aktive. Derfor vil vi give vores patienter mulighed for den ultralydstilgang, som de er mest komfortable med.

Definitioner af datasikkerhed og overvågningsplan

1. Uønskede hændelser (AE): En AE defineres som enhver ugunstig medicinsk hændelse hos et menneske, midlertidigt forbundet med forsøgspersonens deltagelse i forskningsstudiet, uanset forholdet til forskningsdeltagelsen. Til formålet med denne undersøgelse omfatter AE'er alle hændelser, der opstår på grund af en undersøgelsesprocedure (dvs. transabdominal ultralyd). Da denne undersøgelse observerer virkningerne af en progesteronterapi udvalgt af deltageren som en del af deres standardbehandling, overvåges og styres hændelser, der opstår på grund af progesteronet, af deltagerens kliniske team.
2. Alvorlige bivirkninger (SAE): SAE'er er defineret som enhver uønsket hændelse forbundet med en forsøgspersons deltagelse i forskning, der er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse, resulterer i et betydeligt handicap, resulterer i en føtal anomali eller resulterer i død.
3. Uventede problemer (UP'er): UP'er kan omfatte AE/SAE'er, der er uventede hændelser, der er direkte relateret til deltagernes sikkerhed eller protokolafvigelser, der sætter deltagernes privatliv eller fortrolighed i fare. Disse UP'er er uventede, relateret til deltagelse i forskning og giver deltagere en større risiko for skade end tidligere kendt eller anerkendt.
4. Protokolafvigelser: En generelt uplanlagt afvigelse fra protokollen, der ikke er implementeret eller tænkt som en systematisk ændring af undersøgelsesprotokollen. Dette kan omfatte tilmelding af en ikke-kvalificeret deltager og udeblevne studiebesøg (dvs. ultralyd).

Vurderinger Studiets PI vil indsamle alle AE'er fra den dato, informeret samtykke er underskrevet, indtil det endelige studiebesøg. Alle AE'er, SAE'er, UP'er og protokolafvigelser vil blive fanget på den relevante case report form (CRF). De indsamlede oplysninger vil omfatte begivenhedsbeskrivelse; tidspunkt for debut; vurdering af alvor, sværhedsgrad, forhold til undersøgelsesprocedurer, forventethed, modtaget medicinsk behandling, udfald af hændelsen og tidspunkt for løsning.

Rapportering Alle AE'er vil blive rapporteret til COMIRB samlet som en del af den fortsatte gennemgang. Alle SAE'er vil blive rapporteret til COMIRB inden for 48 timer efter, at undersøgelses-PI'en er blevet opmærksom på hændelsen. Hvis der opstår UP'er under undersøgelsen, vil de blive rapporteret til COMIRB inden for 48 timer efter, at undersøgelses-PI'en er blevet opmærksom på hændelsen, yderligere vil protokolafvigelser, der påvirker deltagernes sikkerhed, blive rapporteret til COMIRB inden for 48 timer efter PI-bevidstheden.

Overvågning Den primære investigator er ansvarlig for at sikre deltagernes sikkerhed gennem hele denne undersøgelse og for at rapportere AE'er, SAE'er og UP'er til COMIRB i henhold til de ovennævnte tidsrammer. PI vil gennemgå procedurer for opretholdelse af fortroligheden af ​​dataene, kvaliteten af ​​dataindsamlingen, datahåndtering og analyser på halvårlig basis.

Dataanalyseplan:

Tykkelsen og karakteren af ​​endometriets slimhinde vil blive indsamlet via en formel ultralydsrapport fra radiologen. Vi vil rapportere beskrivende statistikker for alle resultater af interesse, inklusive kontinuerlig endometrietykkelse og kategoriske deskriptorer, der er angivet i ultralydsrapporten. Beskrivende statistik vil blive præsenteret for faktorer, der kan påvirke patienternes østrogenniveauer og respons på østrogenerstatning, herunder ætiologien af ​​patientens ovariesvigt, aktuelle østrogenterapiformuleringer og doser, BMI, alder og behandlingsgruppe. På grund af potentialet for selv-selektionsbias vil vi sammenligne de beskrivende karakteristika af baseline endometriebeklædning efter behandlingsgruppe for at undersøge potentielle forskelle, der kan eksistere før behandlingen, og som kan påvirke det primære resultat.

Vi vil rapportere beskrivende statistikker for hvert af resultaterne af interesse. For kategoriske variable vil vi rapportere antal og proportioner, og for kontinuerte variable vil vi rapportere middelværdi, SD, median og IQR. Vi vil beskrivende sammenligne resultaterne mellem de to behandlingsgrupper. Alle data vil blive indsamlet og administreret ved hjælp af REDCap.

Ændringen i endometrietykkelse vil blive beregnet ved at sammenligne ultralydsfund efter 6 måneder sammenlignet med patienters baseline ultralyd. Beskrivende statistik vil blive rapporteret for ændring i endometrietykkelse efter gruppe, herunder middelværdi, standardafvigelse (SD), område, median og interkvartilområde (IQR). Vi vil vurdere fordelingen af ​​resultatet ved hjælp af grafiske metoder, og vi vil bruge en parametrisk eller ikke-parametrisk test efter behov. Vi vil teste for en signifikant forskel i den gennemsnitlige ændring mellem grupper ved hjælp af en to-stikprøve t-test i tilfælde af en parametrisk fordeling, og en Mann-Whitney-Wilcoxon test i tilfælde af en ikke-parametrisk fordeling. Dataanalyse vil blive udført ved hjælp af R4.1.1.

Kraft og prøvestørrelse Vi vil tilmelde 34 deltagere, med mindst 10 i hver gruppe (dagligt oralt mikroniseret progesteron- eller etonogestrel-implantat) og ideelt set 17 i hver gruppe. Studieholdet vil omhyggeligt spore antallet af deltagere, der er tilmeldt hver gruppe. Når 17 er opnået i én gruppe, lukker studietilmeldingen til den gruppe. Undersøgelsesteamet vil fortsætte med at præsentere undersøgelsen for kvalificerede personer og spore antallet af interesserede i den lukkede behandlingsarm. Disse personer vil blive informeret om, at de ikke er berettigede til deltagelse og takket for deres tid. En prøve på 34 deltagere, der fuldfører undersøgelsen, vil opnå 80 % effekt til at detektere en gennemsnitlig forskel på 1 enhed (mm) med en standardafvigelse på 1 enhed. Denne stikprøvestørrelse vil også give tilstrækkelige data til at estimere en middel- og standardafvigelse i de to undersøgelsesgrupper, for at hjælpe med at drive et ikke-mindreværdsdesign i en større undersøgelse.

Opsummer den viden, der skal opnås:

Dette er en prospektiv undersøgelse på et stort tertiært center med høje forekomster af hormonsubstitutionsterapi til teenagere og unge voksne kvinder. Informationen opnået gennem denne undersøgelse er at generere pilotdata til en større multisite undersøgelse. Vores langsigtede mål er at evaluere endometrietykkelse baseret på billeddiagnostiske fund og at korrelere disse fund histologisk via endometriebiopsier.

De foreslåede indgreb med oralt progesteron og etonogestrel-implantatet er sikre medikamenter, der er tilgængelige og allerede anvendes bredt i denne patientpopulation. Vi ved, at en trans-abdominal bækken-ultralyd til at vurdere endometriestribetykkelse er en sikker, ikke-invasiv og billig metode til at evaluere endometrietykkelse. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der vurderer virkningerne af kontinuerlig progestinbehandling i den præmenopausale patientpopulation vedrørende endometriebeskyttelse. Derudover er det den første undersøgelse af sin art til at evaluere virkningerne af kontinuerlig etonogestrel og etonogestrel-implantatet på endometriefortykkelse i enhver patientpopulation.

I øjeblikket mangler der forskning i effekten af ​​etonogestrel-implantatet på endometrietykkelsen blandt patienter, der anvender østrogenerstatningsterapi. Derudover er der ingen tilgængelige data vedrørende kontinuert oralt mikroniseret progesteron til brug af endometriebeskyttelse blandt patienter, der anvender hormonsubstitutionsterapi, som ikke er postmenopausale. Disse indledende pilotdata vil give et grundlag for, hvordan man bedst udfører og driver en fremtidig non-inferiority-undersøgelse.

Der mangler også forskning i blødningsmønstre blandt AYA kvindelige patienter på kombinationshormonbehandling. Besværlig blødning er en af ​​de mest almindelige årsager til manglende overholdelse og seponering af HRT i klinisk praksis; derfor er det klogt at bestemme forskelle i blødningsprofiler mellem progesteronbehandlinger. Derudover ved vi, at patienter, der er amenorrheic, kan have en anden karakter og tykkelse end deres endometriestribe på ultralyd sammenlignet med dem, der ikke er amenorrheic. Indsamling af disse oplysninger vil give os mulighed for at stratificere vores analyse af endometrietykkelse baseret på patienters rapporterede blødningsmønstre.

Undersøgelser, der har evalueret og karakteriseret endometriestribetykkelse via ultralyd, har fokuseret på postmenopausale populationer. Der er ingen standard endometrietykkelse i den præmenopausale population, der anses for at være patologisk, eller som kræver intervention. Karakterisering af endometrieslimhinden på østrogenerstatningsterapi før påbegyndelse af progesteron vil begge give ny information om ultralydsfund af endometrielimhinden i denne patientpopulation. Det vil også tilbyde en baseline-vurdering, hvormed man kan måle en ændring i endometrietykkelse i løbet af seks måneders progesteronbehandling mellem undersøgelsesgrupper.