Evaluación del grosor del endometrio en pacientes adolescentes y adultos jóvenes que reciben terapia de reemplazo de estrógenos utilizando progesterona micronizada oral diaria versus el implante de etonogestrel.

Diseño del estudio y métodos de investigación Este estudio es un estudio piloto observacional prospectivo para evaluar la aceptabilidad de los procedimientos del estudio y describir las tendencias iniciales en nuestros resultados de interés, incluido el grosor de la franja endometrial entre pacientes que reciben terapia de reemplazo de estrógenos después de seis meses de progesterona micronizada oral continua. o implante de etonogestrel. Los participantes se autoseleccionarán en uno de los dos brazos del estudio: (1) progesterona micronizada oral (Prometrium), 100 mg al día; o (2) implante de etonogestrel (Nexplanon).

Los proveedores de reclutamiento e inscripción identificarán a los pacientes elegibles en las citas de rutina en las clínicas de ginecología pediátrica y para adolescentes, la clínica endocrina, la clínica de oncofertilidad y la clínica multidisciplinaria del síndrome de Turner del Children's Hospital Colorado. Los proveedores discutirán brevemente el estudio para evaluar el interés del paciente y, si el paciente expresa interés, un miembro del equipo del estudio se acercará a los pacientes para una posible inscripción en el estudio. Un miembro del equipo del estudio brindará una explicación detallada del estudio, responderá cualquier pregunta y revisará el formulario de consentimiento informado.

Si un paciente decide participar en el estudio, él o su tutor legal proporcionarán una firma digital en el formulario de consentimiento electrónico (y el formulario de consentimiento electrónico para participantes de 12 a 17 años). Si los participantes desean una copia del formulario de consentimiento electrónico, se enviará una copia firmada por correo electrónico a la dirección que proporcionen. El consentimiento original se almacenará en la base de datos REDCap, segura y protegida con contraseña.

Viabilidad y cronograma Nos inscribiremos en las siguientes clínicas afiliadas al Children's Hospital Colorado: Clínica de ginecología pediátrica y para adolescentes, Clínica endocrina, Clínica de oncofertilidad y Clínica multidisciplinaria de Turner. Cada una de estas clínicas trata de forma rutinaria a pacientes pediátricos y adolescentes que requieren terapia de reemplazo hormonal. Anticipamos alcanzar los objetivos de inscripción dentro de un año. En una revisión de los códigos ICD para insuficiencia ovárica primaria, 313 pacientes se presentaron al CHCO desde el 1 de octubre de 2022 hasta el 1 de octubre de 2023. De estos pacientes, 87 tenían menos de 25 años y recibían recetas de estradiol. Anticipamos una tasa de inscripción del 15 % (3 a 4 pacientes por mes), lo que se traduce en un período de inscripción de 11 a 12 meses. También anticipamos que el reclutamiento en el grupo de progesterona oral será significativamente mayor en comparación con el grupo de implante de etonogestrel (~7:1) según la experiencia clínica. Por lo tanto, anticipamos que el reclutamiento puede llevar más tiempo en este grupo, pero no tendremos una estimación del tiempo de inscripción hasta que comience la inscripción. El momento de contratación de este estudio piloto ayudará a informar el cronograma y la viabilidad de un estudio completo en el futuro.

Debido a la falta de literatura existente, no conocemos el momento óptimo para evaluar los cambios en el grosor del endometrio después del inicio hormonal en esta población de estudio exacta. El consenso clínico del ACOG para la hiperplasia endometrial es realizar una reevaluación histológica del endometrio entre 3 y 6 meses después de iniciar la terapia con progestágenos para el tratamiento.27 Los ensayos clínicos iniciales para el implante de referencia de etonogestrel aconsejaron a las pacientes que su patrón de sangrado después de 3 a 6 meses de uso persistirá debido a la influencia hormonal en el endometrio.24 Además, el único estudio disponible sobre el efecto del desogstrel (la hormona precursora del etonogestrel) sobre la protección endometrial y la normalización de la menstruación entre mujeres en edad reproductiva fue un ensayo de control aleatorio de 6 meses. 25 Por lo tanto, al extrapolar estos datos disponibles, planificaremos un cronograma de estudio de 6 meses para permitir tiempo suficiente para que se produzcan cambios endometriales antes de realizar una nueva ecografía.

Recopilación de datos El equipo del estudio realizará una encuesta inicial por teléfono para recopilar antecedentes clínicos relevantes (p. ej., diagnósticos de insuficiencia ovárica, tratamientos hormonales previos, etc.), almacenados de forma segura en una base de datos REDCap.

A los participantes se les realizará una ecografía pélvica transabdominal limitada formal en dos momentos durante el estudio. La primera ecografía se realizará en el momento de la inscripción (línea de base) con terapia con estrógenos solos para medir el grosor del endometrio antes del inicio o la progesterona. Se solicitarán y programarán ecografías de referencia para el paciente en Children's Hospital Colorado en el momento de la inscripción. Los técnicos de radiología realizarán la ecografía y un radiólogo confirmará e informará los resultados de la ecografía en el expediente médico del participante según el estándar de atención.

Después de obtener una ecografía inicial, los participantes iniciarán sus terapias de progesterona seleccionadas. A los participantes que opten por la progesterona oral se les recetarán 100 mg de progesterona micronizada oral al día (Prometrium) durante 6 meses. A las participantes que elijan un implante de etonogestrel se les programará una cita clínica en la Clínica de Ginecología Pediátrica y Adolescente del Children's Hospital Colorado para una inserción de Nexplanon que se realizará según el protocolo estándar. El equipo del estudio rastreará la fecha de inicio de la terapia con progesterona y programará una segunda ecografía seis meses después del inicio de la progesterona (+/- 7 días).

La segunda ecografía se realizará después de 6 meses de terapia con progesterona. Los técnicos de radiología, que no conocen los grupos de tratamiento, medirán el revestimiento del endometrio mientras realizan la ecografía. El radiólogo confirmará y transcribirá estos resultados en un informe ecográfico en el expediente médico del participante. Una única junta de revisores certificada en ginecología confirmará las mediciones de la franja endometrial documentadas por el radiólogo (+/-0,2 cm). Si hay discordancia entre las mediciones, un tercer ginecólogo revisará la ecografía y realizará la evaluación final del grosor de la franja endometrial para garantizar la coherencia con las mediciones.

Además de los datos de la ecografía, el equipo del estudio recopilará datos de autoinforme de los participantes. Se pedirá a los participantes que completen breves cuestionarios REDCap a los 3 y 6 meses después del inicio de la progesterona. Los cuestionarios consultarán las características demográficas de los participantes, patrones de sangrado, efectos secundarios, satisfacción y cumplimiento de la medicación. Para los participantes en el grupo de tratamiento de progesterona micronizada, se les pedirá que guarden y traigan sus frascos de pastillas en la visita de los 6 meses (un total de dos frascos de pastillas); el equipo del estudio realizará recuentos de pastillas o los pacientes cargarán una imagen de las pastillas restantes en su archivo para evaluar el cumplimiento.

Todos los datos se almacenarán de forma segura en la base de datos de REDCap. Los participantes recibirán una compensación total de $50 en tarjetas de regalo por su participación en el estudio, según la tabla a continuación.

D. Descripción, Riesgos y Justificación de Procedimientos y Herramientas de Recolección de Datos:

Este estudio implica riesgos mínimos para los participantes. Existe un riesgo potencial de pérdida de privacidad y confidencialidad. Se harán todos los esfuerzos razonables para proteger la información de los participantes. Todos los datos se almacenarán en una base de datos REDCap segura y compatible con HIPAA. Solo los usuarios autorizados que hayan completado la capacitación adecuada tendrán acceso al proyecto REDCap. Los datos que contienen identificadores de pacientes (MRN, fechas de servicio) solo se almacenarán en la base de datos del proyecto con fines organizativos y no se exportarán al conjunto de datos final utilizado para el análisis. Sólo se analizarán los datos no identificados que se informen en futuras publicaciones.

En términos de seguridad de la ecografía en esta población de pacientes, las ecografías pélvicas se utilizan de forma rutinaria en el campo de la ginecología pediátrica y adolescente y es la modalidad de imagen preferida para identificar estructuras pélvicas. Los ultrasonidos en sí son seguros, sin radiación ionizante ni riesgo para las estructuras circundantes con el uso del ultrasonido en sí. Un abordaje transabdominal para la ecografía pélvica se utiliza a menudo en pacientes adolescentes jóvenes debido a su naturaleza menos invasiva. Sin embargo, el estándar de oro para identificar las estructuras pélvicas (en particular, el revestimiento endometrial) es el uso de una sonda de ultrasonido transvaginal. La sonda de ultrasonido transvaginal puede resultar dolorosa e invasiva para las pacientes, especialmente para aquellas que nunca han usado tampones o no son sexualmente activas. Por lo tanto, daremos a nuestros pacientes la opción del abordaje ecográfico con el que se sientan más cómodos.

Definiciones del plan de monitoreo y seguridad de datos

1. Eventos adversos (EA): Un EA se define como cualquier suceso médico desfavorable en un sujeto humano, asociado temporalmente con la participación del sujeto en el estudio de investigación, independientemente de la relación con la participación en la investigación. Para los propósitos de este estudio, los EA incluyen cualquier evento que ocurra debido a un procedimiento del estudio (es decir, ecografía transabdominal). Como este estudio observa los efectos de una terapia de progesterona seleccionada por el participante como parte de su estándar de atención, el equipo clínico del participante monitorea y maneja los eventos que ocurren debido a la progesterona.
2. Eventos adversos graves (SAE): Los EAG se definen como cualquier evento adverso asociado con la participación de un sujeto en una investigación que pone en peligro la vida, requiere hospitalización, resulta en una discapacidad significativa, resulta en una anomalía fetal o resulta en la muerte.
3. Problemas imprevistos (UP): los UP pueden incluir AE/SAE que son eventos imprevistos relacionados directamente con la seguridad de los participantes o desviaciones del protocolo que ponen en riesgo la privacidad o confidencialidad de los participantes. Estos UP son inesperados, están relacionados con la participación en la investigación y colocan a los participantes en un mayor riesgo de sufrir daños de lo que se conocía o reconocía anteriormente.
4. Desviaciones del protocolo: una desviación generalmente no planificada del protocolo que no se implementa ni pretende ser un cambio sistemático en el protocolo del estudio. Esto puede incluir la inscripción de un participante no elegible y visitas del estudio perdidas (es decir, ecografías).

Evaluaciones El IP del estudio recopilará todos los EA desde la fecha en que se firma el consentimiento informado hasta la visita final del estudio. Todos los AA, AAG, UP y desviaciones del protocolo se registrarán en el formulario de informe de caso (CRF) correspondiente. La información recopilada incluirá la descripción del evento; hora de inicio; evaluación de la gravedad, la gravedad, la relación con los procedimientos del estudio, las expectativas, la atención médica recibida, los resultados del evento y el tiempo de resolución.

Informes Todos los EA se informarán a la COMIRB en conjunto como parte de la revisión continua. Todos los SAE se informarán a COMIRB dentro de las 48 horas posteriores a que el investigador principal del estudio tenga conocimiento del evento. Si se producen UP durante el estudio, se informarán a COMIRB dentro de las 48 horas posteriores a que el IP del estudio tenga conocimiento del evento; además, las desviaciones del protocolo que influyen en la seguridad de los participantes se informarán a COMIRB dentro de las 48 horas posteriores al conocimiento del IP.

Monitoreo El investigador principal es responsable de garantizar la seguridad de los participantes a lo largo de este estudio y de informar AA, AAG y UP a COMIRB de acuerdo con los plazos enumerados anteriormente. El IP revisará los procedimientos para mantener la confidencialidad de los datos, la calidad de la recopilación de datos, la gestión de datos y los análisis semestralmente.

Plan de análisis de datos:

El grosor y el carácter del revestimiento endometrial se recopilarán mediante un informe de ultrasonido formal realizado por el radiólogo. Informaremos estadísticas descriptivas para todos los resultados de interés, incluido el espesor endometrial continuo y los descriptores categóricos proporcionados en el informe de la ecografía. Se presentarán estadísticas descriptivas de los factores que pueden influir en los niveles de estrógeno de los pacientes y la respuesta al reemplazo de estrógenos, incluida la etiología de la insuficiencia ovárica del paciente, formulaciones y dosis actuales de la terapia con estrógenos, IMC, edad y grupo de tratamiento. Debido al potencial de sesgo de autoselección, compararemos las características descriptivas del revestimiento endometrial inicial por grupo de tratamiento para investigar posibles diferencias que pueden existir antes del tratamiento que pueden influir en el resultado primario.

Informaremos estadísticas descriptivas para cada uno de los resultados de interés. Para las variables categóricas, informaremos el recuento y la proporción, y para las variables continuas informaremos la media, la DE, la mediana y el IQR. Compararemos descriptivamente los resultados entre los dos grupos de tratamiento. Todos los datos se recopilarán y gestionarán mediante REDCap.

El cambio en el grosor del endometrio se calculará comparando los resultados de la ecografía a los 6 meses con la ecografía inicial de los pacientes. Se informarán estadísticas descriptivas para el cambio en el grosor del endometrio por grupo, incluida la media, la desviación estándar (DE), el rango, la mediana y el rango intercuartil (IQR). Evaluaremos la distribución del resultado mediante métodos gráficos y utilizaremos una prueba paramétrica o no paramétrica, según corresponda. Probaremos una diferencia significativa en el cambio medio entre grupos utilizando una prueba t de dos muestras en el caso de una distribución paramétrica y una prueba de Mann-Whitney-Wilcoxon en el caso de una distribución no paramétrica. El análisis de datos se realizará utilizando R4.1.1.

Potencia y tamaño de la muestra Inscribiremos a 34 participantes, con al menos 10 en cada grupo (implante de progesterona micronizada oral diaria o etonogestrel) e, idealmente, 17 en cada grupo. El equipo del estudio realizará un seguimiento cuidadoso del número de participantes inscritos en cada grupo. Cuando se alcancen 17 en un grupo, se cerrará la inscripción al estudio en ese grupo. El equipo del estudio continuará presentando el estudio a las personas elegibles y realizará un seguimiento del número de interesados ​​en el grupo de tratamiento cerrado. A esas personas se les informará que no son elegibles para participar y se les agradecerá su tiempo. Una muestra de 34 participantes que completen el estudio alcanzará un poder del 80% para detectar una diferencia media de 1 unidad (mm) con una desviación estándar de 1 unidad. Este tamaño de muestra también proporcionará datos suficientes para estimar una media y una desviación estándar en los dos grupos de estudio, para ayudar a impulsar un diseño de no inferioridad en un estudio más amplio.

Resumir los conocimientos que se van a adquirir:

Este es un estudio prospectivo en un gran centro terciario con altas tasas de prescripción de terapia de reemplazo hormonal para mujeres adolescentes y adultas jóvenes. La información obtenida a través de este estudio tiene como objetivo generar datos piloto para un estudio más amplio en varios sitios. Nuestros objetivos a largo plazo son evaluar el grosor del endometrio según los hallazgos de imágenes y correlacionar estos hallazgos histológicamente mediante biopsias endometriales.

Las intervenciones propuestas de progesterona oral y el implante de etonogestrel son medicamentos seguros, accesibles y que ya se utilizan ampliamente en esta población de pacientes. Sabemos que una ecografía pélvica transabdominal para evaluar el grosor de la franja endometrial es un método seguro, no invasivo y económico para evaluar el grosor del endometrio. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que evalúa los efectos de la terapia continua con progestinas en la población de pacientes premenopáusicas con respecto a la protección endometrial. Además, es el primer estudio de este tipo que evalúa los efectos del etonogestrel continuo y del implante de etonogestrel sobre el engrosamiento endometrial en cualquier población de pacientes.

Actualmente faltan investigaciones sobre el efecto del implante de etonogestrel sobre el grosor del endometrio entre pacientes que utilizan terapia de reemplazo de estrógenos. Además, no hay datos disponibles sobre la progesterona micronizada oral continua para el uso de protección endometrial entre pacientes que usan terapia de reemplazo hormonal que no son posmenopáusicas. Estos datos piloto iniciales proporcionarán una base sobre cómo realizar e impulsar mejor un futuro estudio de no inferioridad.

También hay una falta de investigación sobre los patrones de sangrado entre las pacientes AYA que reciben terapia de reemplazo hormonal combinada. El sangrado molesto es una de las razones más comunes de incumplimiento y interrupción de la TRH en la práctica clínica; por lo tanto, es prudente determinar las diferencias en los perfiles de sangrado entre las terapias con progesterona. Además, sabemos que las pacientes amenorreicas pueden tener un carácter y un grosor diferentes en la franja endometrial en la ecografía en comparación con aquellas que no son amenorreicas. La recopilación de esta información nos permitirá estratificar nuestro análisis del grosor del endometrio según los patrones de sangrado informados por los pacientes.

Los estudios que han evaluado y caracterizado el grosor de la franja endometrial mediante ecografía se han centrado en poblaciones posmenopáusicas. No existe un grosor endometrial estándar en la población premenopáusica que se considere patológico o que requiera intervención. Caracterizar el revestimiento endometrial durante la terapia de reemplazo de estrógenos antes de iniciar la progesterona proporcionará información novedosa sobre los hallazgos ecográficos del revestimiento endometrial en esta población de pacientes. También ofrecerá una evaluación inicial para medir un cambio en el grosor del endometrio en el transcurso de seis meses de terapia con progesterona entre los grupos de estudio.