Ocena grubości endometrium wśród młodzieży i młodych dorosłych pacjentek otrzymujących estrogenową terapię zastępczą przy użyciu codziennego doustnego mikronizowanego progesteronu w porównaniu z implantem etonogestrelu.

Projekt badania i metody badawcze Niniejsze badanie jest prospektywnym, obserwacyjnym badaniem pilotażowym, mającym na celu ocenę akceptowalności procedur badawczych i opisanie początkowych trendów w interesujących nas wynikach, w tym grubości paska endometrium u pacjentek stosujących estrogenową terapię zastępczą po sześciu miesiącach ciągłego doustnego mikronizowanego progesteronu lub implant etonogestrelu. Uczestnicy sami wybiorą jedną z dwóch grup badania: (1) doustny mikronizowany progesteron (Prometrium), 100 mg dziennie; lub (2) implant etonogestrelu (Nexplanon).

Dostawcy usług rekrutacyjnych i rejestracyjnych będą identyfikować kwalifikujących się pacjentów podczas rutynowych wizyt w klinikach ginekologii pediatrycznej i młodzieżowej szpitala dziecięcego w Kolorado, poradni endokrynologicznej, klinice Oncofertility Clinic i wielodyscyplinarnej klinice zespołu Turnera. Dostawcy krótko omówią badanie, aby ocenić zainteresowanie pacjentów, a jeśli pacjent wyrazi zainteresowanie, członek zespołu badawczego zwróci się do pacjentów z prośbą o potencjalne włączenie do badania. Członek zespołu badawczego szczegółowo wyjaśni przebieg badania, odpowie na wszelkie pytania i zapozna się z formularzem świadomej zgody.

Jeżeli pacjent zdecyduje się wziąć udział w badaniu, on sam lub jego opiekun prawny złoży podpis cyfrowy na formularzu eConsent (oraz formularzu eAssent w przypadku uczestników w wieku 12–17 lat). Jeżeli uczestnicy będą chcieli otrzymać kopię formularza eConsent, podpisany egzemplarz zostanie przesłany pocztą elektroniczną na podany przez nich adres. Oryginał zgody będzie przechowywany w bezpiecznej, chronionej hasłem bazie danych REDCap.

Wykonalność i harmonogram Zapisy będziemy prowadzić w następujących klinikach stowarzyszonych ze Szpitalem Dziecięcym w Kolorado: Klinika Ginekologii Dziecięcej i Młodzieży, Klinika Endokrynologiczna, Klinika Onkopłodności i Wielodyscyplinarna Klinika Turnera. Każda z tych klinik rutynowo leczy dzieci i młodzież wymagającą hormonalnej terapii zastępczej. Przewidujemy osiągnięcie celów rekrutacyjnych w ciągu jednego roku. W ramach przeglądu kodów ICD dotyczących pierwotnej niewydolności jajników do CHCO w okresie od 1 października 2022 r. do 1 października 2023 r. zgłosiło się 313 pacjentek. Spośród tych pacjentów 87 było w wieku poniżej 25 lat i otrzymywało receptę na estradiol. Przewidujemy, że wskaźnik zapisów wyniesie 15% (3-4 pacjentów miesięcznie), co przekłada się na okres rejestracji od 11 do 12 miesięcy. Na podstawie doświadczenia klinicznego przewidujemy również, że rekrutacja do grupy otrzymującej doustny progesteron będzie znacznie wyższa w porównaniu z grupą implantującą etonogestrel (~7:1). W związku z tym przewidujemy, że rekrutacja w tej grupie może potrwać dłużej, ale nie będziemy podawać szacunkowego terminu rekrutacji do czasu jej rozpoczęcia. Harmonogram rekrutacji do tego badania pilotażowego pomoże określić harmonogram i wykonalność pełnego badania w przyszłości.

Ze względu na brak dostępnej literatury nie znamy optymalnego czasu na ocenę zmian grubości endometrium po rozpoczęciu podawania hormonów w tej właśnie badanej populacji. Konsensus kliniczny ACOG w sprawie rozrostu endometrium zakłada przeprowadzenie ponownej oceny histologicznej endometrium 3-6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia progestyną.27 Wstępne badania kliniczne implantu etonogestrelu wskazują pacjentkom, że ich krwawienia po 3-6 miesiącach stosowania będą się utrzymywać ze względu na wpływ hormonów na endometrium.24 Ponadto jedynym dostępnym badaniem dotyczącym wpływu dezogstrelu (hormonu prekursorowego etonogestrelu) na ochronę endometrium i normalizację miesiączki u kobiet w wieku rozrodczym było sześciomiesięczne randomizowane badanie kontrolne. 25 Zatem ekstrapolując dostępne dane, zaplanujemy badanie na 6 miesięcy, aby zapewnić wystarczająco dużo czasu na wystąpienie zmian w endometrium przed wykonaniem powtórnego badania USG.

Gromadzenie danych Zespół badawczy przeprowadzi przez telefon podstawową ankietę w celu zebrania odpowiedniej historii klinicznej (np. diagnozy niewydolności jajników, wcześniejszego leczenia hormonalnego itp.), bezpiecznie przechowywanej w bazie danych REDCap.

Uczestniczki będą miały formalnie ograniczone badanie przezbrzuszne miednicy mniejszej w dwóch punktach czasowych badania. Pierwsze badanie ultrasonograficzne zostanie wykonane w chwili włączenia (wyjściowo) do terapii samą estrogenem w celu pomiaru grubości endometrium przed rozpoczęciem leczenia lub progesteronem. Podstawowe badania ultrasonograficzne zostaną zlecone i zaplanowane dla pacjenta w Szpitalu Dziecięcym w Kolorado w chwili przyjęcia do szpitala. Technicy radiologii wykonają badanie USG, a radiolog potwierdzi i zgłosi wyniki badania USG w dokumentacji medycznej uczestnika zgodnie ze standardami opieki.

Po uzyskaniu podstawowego badania USG uczestnicy rozpoczną wybrane terapie progesteronem. Uczestnikom, którzy wybiorą progesteron doustnie, będzie przepisywany doustny mikronizowany progesteron w dawce 100 mg dziennie (Prometrium) przez 6 miesięcy. W przypadku pacjentek, które zdecydują się na implant etonogestrelu, umówiona zostanie wizyta kliniczna w Klinice Ginekologii Dziecięcej i Młodzieżowej Szpitala Dziecięcego w Kolorado w celu wszczepienia implantu Nexplanon, który zostanie wykonany zgodnie ze standardowym protokołem. Zespół badawczy będzie monitorował datę rozpoczęcia terapii progesteronem i zaplanuje drugie badanie USG po sześciu miesiącach od rozpoczęcia terapii progesteronem (+/- 7 dni).

Drugie USG zostanie wykonane po 6 miesiącach terapii progesteronem. Technicy radiologii – nieświadomi grup leczenia – podczas wykonywania USG zmierzą błonę śluzową endometrium. Radiolog potwierdzi i zapisze te wyniki w raporcie USG dołączonym do dokumentacji medycznej uczestnika. Pojedyncza komisja certyfikowana w dziedzinie ginekologii potwierdzi pomiary pasków endometrium udokumentowane przez radiologa (+/-0,2 cm). W przypadku rozbieżności pomiędzy pomiarami trzeci ginekolog przeprowadzi badanie USG i dokona ostatecznej oceny grubości paska endometrium, aby zapewnić zgodność z pomiarami.

Oprócz danych ultrasonograficznych zespół badawczy zbierze dane uczestników badania. Uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie krótkich kwestionariuszy REDCap po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia stosowania progesteronu. Kwestionariusze będą dotyczyć cech demograficznych uczestników, wzorców krwawień, skutków ubocznych, zadowolenia i przestrzegania zaleceń lekarskich. W przypadku uczestników grupy leczenia mikronizowanym progesteronem zostaną poproszeni o zachowanie i przyniesienie butelek z tabletkami podczas wizyty po 6 miesiącach (w sumie dwie butelki z tabletkami); zespół badawczy przeliczy pigułki lub pacjenci prześlą do swojej dokumentacji zdjęcie pozostałych tabletek, aby ocenić przestrzeganie zaleceń.

Wszystkie dane będą bezpiecznie przechowywane w bazie danych REDCap. Uczestnicy otrzymają łącznie 50 dolarów w postaci kart podarunkowych za udział w badaniu, zgodnie z poniższą tabelą.

D. Opis, ryzyko i uzasadnienie procedur i narzędzi gromadzenia danych:

Badanie to wiąże się z minimalnym ryzykiem dla uczestników. Istnieje potencjalne ryzyko utraty prywatności i poufności. Dołożymy wszelkich uzasadnionych starań, aby chronić dane uczestników. Wszystkie dane będą przechowywane w bezpiecznej bazie danych REDCap zgodnej z HIPAA. Dostęp do projektu REDCap otrzymają wyłącznie uprawnieni użytkownicy, którzy odbyli odpowiednie szkolenia. Dane zawierające identyfikatory pacjentów (numery MRN, daty usług) będą przechowywane w bazie projektu wyłącznie w celach organizacyjnych i nie będą eksportowane do ostatecznego zbioru danych wykorzystywanego do analizy. W przyszłych publikacjach analizowane będą wyłącznie dane zdeidentyfikowane.

Ze względu na bezpieczeństwo USG w tej populacji pacjentów, USG miednicy jest rutynowo stosowane w ginekologii dziecięcej i młodzieżowej i stanowi preferowaną metodę obrazowania w celu identyfikacji struktur miednicy. Same ultradźwięki są bezpieczne i nie powodują promieniowania jonizującego ani ryzyka dla otaczających struktur przy użyciu samego ultradźwięku. U młodych nastolatków często stosuje się badanie USG przezbrzuszne, ze względu na jego mniej inwazyjny charakter. Złotym standardem w identyfikacji struktur miednicy (w szczególności błony śluzowej macicy) jest jednak zastosowanie przezpochwowej sondy ultradźwiękowej. Przezpochwowa sonda ultradźwiękowa może być bolesna i inwazyjna dla pacjentek, szczególnie tych, które nigdy nie używały tamponów lub nie były aktywne seksualnie. Dlatego też dajemy naszym pacjentom możliwość wyboru metody USG, z którą czują się najwygodniej.

Definicje planu bezpieczeństwa danych i monitorowania

1. Zdarzenia niepożądane (AE): AE definiuje się jako każde niekorzystne zdarzenie medyczne u człowieka, tymczasowo związane z udziałem uczestnika w badaniu badawczym, niezależnie od związku z udziałem w badaniu. Na potrzeby tego badania zdarzenia niepożądane obejmują wszelkie zdarzenia, które wystąpiły w wyniku procedury badawczej (tj. USG przezbrzusznego). Ponieważ w tym badaniu obserwuje się skutki terapii progesteronem wybranej przez uczestnika w ramach standardowej opieki, zdarzenia, które mają miejsce z powodu progesteronu, są monitorowane i zarządzane przez zespół kliniczny uczestnika.
2. Poważne zdarzenia niepożądane (SAE): SAE definiuje się jako każde zdarzenie niepożądane związane z udziałem uczestnika w badaniu, które zagraża życiu, wymaga hospitalizacji, powoduje znaczną niepełnosprawność, powoduje anomalię płodu lub powoduje śmierć.
3. Nieprzewidziane problemy (UP): UP mogą obejmować AE/SAE, które są nieprzewidzianymi zdarzeniami związanymi bezpośrednio z bezpieczeństwem uczestnika lub odchyleniami od protokołu, które narażają prywatność lub poufność uczestnika na ryzyko. Te UP są nieoczekiwane, związane z udziałem w badaniach i narażają uczestników na większe ryzyko krzywdy, niż było wcześniej znane lub uznawane.
4. Odchylenia od protokołu: ogólnie nieplanowane odstępstwo od protokołu, które nie zostało wdrożone lub nie ma na celu systematycznej zmiany protokołu badania. Może to obejmować włączenie niekwalifikującego się uczestnika i opuszczenie wizyt w ramach badania (tj. badań USG).

Oceny Kierownik badania zbierze wszystkie zdarzenia niepożądane od daty podpisania świadomej zgody do ostatniej wizyty studyjnej. Wszystkie zdarzenia niepożądane, SAE, UP i odchylenia od protokołu zostaną zapisane w odpowiednim formularzu raportu przypadku (CRF). Zebrane informacje będą obejmować opis wydarzenia; czas wystąpienia; ocena powagi, ciężkości, związku z procedurami badawczymi, oczekiwanego przebiegu, otrzymanej opieki medycznej, wyników zdarzenia i czasu jego ustąpienia.

Zgłaszanie Wszystkie zdarzenia niepożądane będą zgłaszane zbiorczo do COMIRB w ramach ciągłego przeglądu. Wszystkie SAE zostaną zgłoszone do COMIRB w ciągu 48 godzin od uzyskania informacji przez kierownika badania o zdarzeniu. Jeśli w trakcie badania wystąpią zdarzenia UP, zostaną one zgłoszone do COMIRB w ciągu 48 godzin od uzyskania wiedzy przez PI badania o zdarzeniu, ponadto odstępstwa od protokołu mające wpływ na bezpieczeństwo uczestnika zostaną zgłoszone do COMIRB w ciągu 48 godzin od uzyskania wiedzy przez PI.

Monitorowanie Główny badacz jest odpowiedzialny za zapewnienie bezpieczeństwa uczestników przez cały czas trwania badania oraz za zgłaszanie zdarzeń niepożądanych, SAE i UP do COMIRB zgodnie z ramami czasowymi wymienionymi powyżej. PI będzie co pół roku dokonywać przeglądu procedur zachowania poufności danych, jakości gromadzenia danych, zarządzania danymi i analiz.

Plan analizy danych:

Grubość i charakter błony śluzowej endometrium zostaną określone na podstawie formalnego raportu USG sporządzonego przez radiologa. Będziemy zgłaszać statystyki opisowe dla wszystkich interesujących nas wyników, w tym ciągłej grubości endometrium i deskryptorów kategorialnych przedstawionych w raporcie USG. Przedstawione zostaną statystyki opisowe dotyczące czynników, które mogą mieć wpływ na poziom estrogenów u pacjentek i odpowiedź na estrogenową terapię zastępczą, w tym etiologię niewydolności jajników u pacjentki, aktualne preparaty i dawki terapii estrogenowej, BMI, wiek i grupę leczoną. Ze względu na możliwość błędu autoselekcji porównamy opisową charakterystykę wyjściowej wyściółki endometrium według grup leczonych, aby zbadać potencjalne różnice, które mogą istnieć przed leczeniem i które mogą mieć wpływ na pierwotny wynik.

Będziemy raportować statystyki opisowe dla każdego interesującego nas wyniku. W przypadku zmiennych kategorycznych podamy liczbę i proporcję, a w przypadku zmiennych ciągłych podamy średnią, SD, medianę i IQR. Opisowo porównamy wyniki pomiędzy obiema grupami leczenia. Wszystkie dane będą gromadzone i zarządzane za pomocą REDCap.

Zmiana grubości endometrium zostanie obliczona poprzez porównanie wyników badania USG po 6 miesiącach z wyjściowym badaniem USG pacjentki. Przedstawione zostaną statystyki opisowe dotyczące zmian grubości endometrium w poszczególnych grupach, obejmujące średnią, odchylenie standardowe (SD), zakres, medianę i rozstęp międzykwartylowy (IQR). Ocenimy rozkład wyniku za pomocą metod graficznych i zastosujemy odpowiednio test parametryczny lub nieparametryczny. Istotną różnicę w średniej zmianie między grupami sprawdzimy za pomocą testu t dla dwóch próbek w przypadku rozkładu parametrycznego i testu Manna-Whitneya-Wilcoxona w przypadku rozkładu nieparametrycznego. Analiza danych zostanie przeprowadzona przy użyciu R4.1.1.

Moc i wielkość próby Zapiszemy 34 uczestników, co najmniej 10 w każdej grupie (codziennie doustny mikronizowany progesteron lub implant etonogestrelu), a najlepiej 17 w każdej grupie. Zespół badawczy będzie dokładnie śledzić liczbę uczestników zapisanych do każdej grupy. Kiedy w jednej grupie zostanie osiągniętych 17, rekrutacja do tej grupy zostanie zamknięta. Zespół badawczy będzie w dalszym ciągu prezentował badanie kwalifikującym się osobom i monitorował liczbę zainteresowanych leczeniem zamkniętym. Osoby te zostaną poinformowane o tym, że nie kwalifikują się do udziału w badaniu i podziękowane za poświęcony czas. Próbka 34 uczestników, którzy ukończą badanie, osiągnie 80% mocy umożliwiającej wykrycie średniej różnicy wynoszącej 1 jednostkę (mm) przy odchyleniu standardowym wynoszącym 1 jednostkę. Ta wielkość próby zapewni również wystarczające dane do oszacowania średniej i odchylenia standardowego w dwóch grupach badawczych, co pomoże w opracowaniu projektu równoważności w większym badaniu.

Podsumuj wiedzę, którą należy zdobyć:

Jest to badanie prospektywne przeprowadzone w dużym ośrodku trzeciego stopnia, w którym wysoki odsetek przepisanych hormonalnej terapii zastępczej jest przepisywany nastolatkom i młodym dorosłym kobietom. Informacje uzyskane w wyniku tego badania mają na celu wygenerowanie danych pilotażowych na potrzeby większego badania obejmującego wiele ośrodków. Naszymi długoterminowymi celami jest ocena grubości endometrium na podstawie wyników badań obrazowych i korelacja tych wyników histologicznie za pomocą biopsji endometrium.

Proponowane interwencje w postaci doustnego progesteronu i implantu etonogestrelu są lekami bezpiecznymi, dostępnymi i szeroko stosowanymi w tej populacji pacjentów. Wiemy, że przezbrzuszne USG miednicy w celu oceny grubości endometrium jest bezpieczną, nieinwazyjną i niedrogą metodą oceny grubości endometrium. Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie oceniające wpływ ciągłej terapii progestagenami w populacji pacjentek przed menopauzą na ochronę endometrium. Co więcej, jest to pierwsze badanie tego rodzaju oceniające wpływ ciągłego podawania etonogestrelu i implantu etonogestrelu na pogrubienie endometrium w dowolnej populacji pacjentek.

Obecnie brakuje badań dotyczących wpływu implantu etonogestrelu na grubość endometrium wśród pacjentek stosujących estrogenową terapię zastępczą. Ponadto nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania ciągłego doustnego mikronizowanego progesteronu w celu ochrony endometrium u pacjentek stosujących hormonalną terapię zastępczą, które nie są po menopauzie. Te wstępne dane pilotażowe zapewnią podstawę do najlepszego przeprowadzenia i wspierania przyszłego badania dotyczącego równoważności.

Brakuje również badań dotyczących wzorców krwawień wśród pacjentek AYA stosujących skojarzoną hormonalną terapię zastępczą. Uciążliwe krwawienia są jedną z najczęstszych przyczyn nieprzestrzegania i przerwania HTZ w praktyce klinicznej; dlatego rozsądne jest określenie różnic w profilach krwawień pomiędzy terapiami progesteronem. Ponadto wiemy, że pacjentki, które nie miesiączkują, mogą mieć inny charakter i grubość paska endometrium w badaniu ultrasonograficznym w porównaniu do pacjentek, które nie miesiączkują. Zebranie tych informacji umożliwi nam stratyfikację naszej analizy grubości endometrium w oparciu o zgłaszane przez pacjentki wzorce krwawień.

Badania, w których oceniano i charakteryzowano grubość paska endometrium za pomocą ultradźwięków, skupiały się na populacjach pomenopauzalnych. Nie ma standardowej grubości endometrium w populacji przed menopauzą, która byłaby uważana za patologiczną lub wymagającą interwencji. Charakterystyka błony śluzowej endometrium podczas estrogenowej terapii zastępczej przed rozpoczęciem stosowania progesteronu dostarczy nowych informacji na temat wyników badania ultrasonograficznego błony śluzowej endometrium w tej populacji pacjentek. Będzie także oferować ocenę wyjściową, za pomocą której można będzie zmierzyć zmianę grubości endometrium w ciągu sześciu miesięcy terapii progesteronem pomiędzy badanymi grupami.