Avaliação da espessura endometrial entre pacientes adolescentes e adultos jovens em terapia de reposição de estrogênio usando progesterona micronizada oral diária versus implante de etonogestrel.

Desenho do estudo e métodos de pesquisa Este estudo é um estudo piloto prospectivo e observacional para avaliar a aceitabilidade dos procedimentos do estudo e descrever as tendências iniciais em nossos resultados de interesse, incluindo a espessura da faixa endometrial entre pacientes em terapia de reposição de estrogênio após seis meses de progesterona micronizada oral contínua ou implante de etonogestrel. Os participantes se autosselecionarão em um dos dois braços do estudo: (1) progesterona micronizada oral (Prometrium), 100 mg por dia; ou (2) implante de etonogestrel (Nexplanon).

Os provedores de recrutamento e inscrição identificarão os pacientes elegíveis em consultas de rotina nas clínicas de ginecologia pediátrica e adolescente do Children's Hospital Colorado, na clínica endócrina, na clínica de oncofertilidade e na clínica multidisciplinar da síndrome de Turner. Os provedores discutirão brevemente o estudo para avaliar o interesse do paciente e, se o paciente manifestar interesse, os pacientes serão abordados por um membro da equipe do estudo para possível inscrição no estudo. Um membro da equipe do estudo fornecerá uma explicação detalhada do estudo, responderá a quaisquer perguntas e revisará o formulário de consentimento informado.

Se um paciente decidir participar do estudo, ele ou seu responsável legal fornecerá uma assinatura digital no formulário de consentimento eletrônico (e no formulário de consentimento eletrônico para participantes de 12 a 17 anos). Se os participantes desejarem uma cópia do formulário de consentimento eletrônico, uma cópia assinada será enviada por e-mail para o endereço fornecido. O consentimento original será armazenado no banco de dados REDCap seguro e protegido por senha.

Viabilidade e cronograma Estaremos matriculando nas seguintes clínicas afiliadas ao Children's Hospital Colorado: Clínica de Ginecologia Pediátrica e Adolescente, Clínica Endócrina, Clínica de Oncofertilidade e Clínica Multidisciplinar Turner. Cada uma dessas clínicas trata rotineiramente pacientes pediátricos e adolescentes que necessitam de terapia de reposição hormonal. Prevemos atingir as metas de matrículas dentro de um ano. Em uma revisão dos códigos do CDI para insuficiência ovariana primária, 313 pacientes compareceram ao CHCO de 1º de outubro de 2022 a 1º de outubro de 2023. Desses pacientes, 87 tinham menos de 25 anos e receberam prescrição de estradiol. Prevemos uma taxa de inscrição de 15% (3-4 pacientes por mês), o que se traduz em um período de inscrição de 11 a 12 meses. Também prevemos que o recrutamento no braço de progesterona oral será significativamente maior em comparação com o grupo de implante de etonogestrel (~7:1) com base na experiência clínica. Assim, prevemos que o recrutamento poderá demorar mais neste grupo, mas não teremos uma estimativa de tempo de inscrição até o início das inscrições. O momento de recrutamento deste estudo piloto ajudará a informar o cronograma e a viabilidade de um estudo completo no futuro.

Devido à falta de literatura existente, não sabemos o momento ideal para avaliar as alterações na espessura endometrial após o início do hormônio nesta população exata do estudo. O consenso clínico do ACOG para hiperplasia endometrial é realizar a reavaliação histológica do endométrio 3-6 meses após o início da terapia com progestógeno para tratamento.27 Os ensaios clínicos iniciais para a referência do implante de etonogestrel aconselham as pacientes que seu padrão de sangramento após 3-6 meses de uso persistirá devido à influência hormonal no endométrio.24 Além disso, o único estudo disponível sobre o efeito do desogstrel (o hormônio precursor do etonogestrel) na proteção endometrial e na normalização da menstruação entre mulheres em idade reprodutiva foi um ensaio clínico randomizado de 6 meses. 25 Assim, ao extrapolar esses dados disponíveis, planejaremos um cronograma de estudo de 6 meses para permitir tempo suficiente para que ocorram alterações endometriais antes de realizar uma repetição do ultrassom.

Coleta de dados A equipe do estudo conduzirá uma pesquisa básica por telefone para coletar histórico clínico relevante (por exemplo, diagnósticos de insuficiência ovariana, tratamentos hormonais anteriores, etc.), armazenados com segurança em um banco de dados REDCap.

Os participantes farão uma ultrassonografia pélvica transabdominal limitada formal realizada em dois momentos durante o estudo. O primeiro ultrassom será realizado no momento da inscrição (linha de base) apenas com terapia com estrogênio para medir a espessura endometrial antes do início ou progesterona. Ultrassonografias iniciais serão solicitadas e agendadas para o paciente no Children's Hospital Colorado no momento da inscrição. Técnicos de radiologia realizarão o ultrassom e um radiologista confirmará e relatará os resultados do ultrassom no prontuário médico do participante de acordo com o padrão de atendimento.

Após a obtenção de um ultrassom de linha de base, os participantes iniciarão suas terapias de progesterona selecionadas. Os participantes que optarem pela progesterona oral receberão 100 mg de progesterona micronizada oral diariamente (Prometrium) por 6 meses. Os participantes que optarem por um implante de etonogestrel terão uma consulta clínica marcada na Clínica de Ginecologia Pediátrica e Adolescente do Hospital Infantil do Colorado para uma inserção de Nexplanon que será realizada de acordo com o protocolo padrão. A equipe do estudo acompanhará a data de início da terapia com progesterona e agendará um segundo ultrassom para seis meses após o início da progesterona (+/- 7 dias).

O segundo ultrassom será realizado após 6 meses de terapia com progesterona. Técnicos de radiologia, cegos para os grupos de tratamento, medirão o revestimento endometrial durante a realização do ultrassom. O radiologista irá confirmar e transcrever esses resultados em um laudo de ultrassom no prontuário do participante. Um único conselho revisor certificado em ginecologia confirmará as medições da faixa endometrial conforme documentado pelo radiologista (+/-0,2 cm). Se houver discordância entre as medidas, um terceiro ginecologista revisará a ultrassonografia e fará a avaliação final da espessura da faixa endometrial para garantir consistência com as medidas.

Além dos dados de ultrassom, a equipe do estudo coletará dados de autorrelato dos participantes. Os participantes serão solicitados a preencher breves questionários REDCap 3 e 6 meses após o início da progesterona. Os questionários irão questionar as características demográficas dos participantes, padrões de sangramento, efeitos colaterais, satisfação e adesão à medicação. Para os participantes do braço de tratamento com progesterona micronizada, eles serão solicitados a guardar e trazer seus frascos de comprimidos na consulta de 6 meses (um total de dois frascos de comprimidos); a equipe do estudo realizará a contagem dos comprimidos ou os pacientes farão upload de uma foto dos comprimidos restantes em seu arquivo para avaliar a adesão.

Todos os dados serão armazenados de forma segura no banco de dados REDCap. Os participantes receberão um total de US$ 50 em vales-presente por sua participação no estudo, conforme tabela abaixo.

D. Descrição, Riscos e Justificativa de Procedimentos e Ferramentas de Coleta de Dados:

Este estudo envolve riscos mínimos para os participantes. Existe um risco potencial de perda de privacidade e confidencialidade. Todos os esforços razoáveis ​​serão feitos para proteger as informações dos participantes. Todos os dados serão armazenados em um banco de dados REDCap seguro e compatível com HIPAA. Somente usuários autorizados que tenham concluído os treinamentos apropriados terão acesso ao projeto REDCap. Os dados contendo identificadores de pacientes (MRNs, datas de atendimento) serão armazenados apenas no banco de dados do projeto para fins organizacionais e não serão exportados para o conjunto de dados final usado para análise. Somente dados desidentificados serão analisados ​​e relatados em publicações futuras.

Em termos de segurança da ultrassonografia nesta população de pacientes, a ultrassonografia pélvica é usada rotineiramente na área de ginecologia pediátrica e adolescente e é a modalidade de imagem preferida para identificar estruturas pélvicas. Os próprios ultrassons são seguros, sem radiação ionizante ou risco para as estruturas circundantes com o uso do próprio ultrassom. Uma abordagem transabdominal para ultrassonografia pélvica é frequentemente usada em pacientes jovens adolescentes devido à sua natureza menos invasiva. Contudo, o padrão ouro para identificar estruturas pélvicas (em particular, o revestimento endometrial) é o uso de uma sonda de ultrassom transvaginal. A sonda de ultrassom transvaginal pode ser dolorosa e invasiva para pacientes, especialmente aquelas que nunca usaram absorventes internos ou não são sexualmente ativas. Portanto, daremos aos nossos pacientes a opção pela abordagem ultrassonográfica com a qual se sintam mais confortáveis.

Definições do plano de monitoramento e segurança de dados

1. Eventos Adversos (EA): Um EA é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um ser humano, temporariamente associada à participação do sujeito no estudo de pesquisa, independentemente da relação com a participação na pesquisa. Para os fins deste estudo, EAs incluem quaisquer eventos que ocorram devido a um procedimento de estudo (ou seja, ultrassonografia transabdominal). Como este estudo observa os efeitos de uma terapia com progesterona selecionada pelo participante como parte de seu padrão de atendimento, os eventos que ocorrem por causa da progesterona são monitorados e gerenciados pela equipe clínica do participante.
2. Eventos Adversos Graves (SAE): SAEs são definidos como qualquer evento adverso associado à participação de um sujeito em pesquisa que representa risco de vida, requer internação hospitalar, resulta em deficiência significativa, resulta em anomalia fetal ou resulta em morte.
3. Problemas Imprevistos (UPs): Os UPs podem incluir EA/SAEs que são eventos imprevistos relacionados diretamente à segurança do participante ou desvios de protocolo que colocam em risco a privacidade ou a confidencialidade do participante. Essas UPs são inesperadas, relacionadas à participação em pesquisas e colocam os participantes em maior risco de danos do que era anteriormente conhecido ou reconhecido.
4. Desvios do Protocolo: Um desvio geralmente não planejado do protocolo que não é implementado ou pretendido como uma mudança sistemática no protocolo do estudo. Isso pode incluir a inscrição de um participante inelegível e visitas de estudo perdidas (ou seja, ultrassonografias).

Avaliações O PI do estudo coletará todos os EAs a partir da data em que o consentimento informado for assinado até a visita final do estudo. Todos os EAs, SAEs, UPs e desvios de protocolo serão capturados no formulário de relato de caso (CRF) apropriado. As informações coletadas incluirão a descrição do evento; hora de início; avaliação da gravidade, gravidade, relação com os procedimentos do estudo, expectativa, atendimento médico recebido, resultados do evento e tempo de resolução.

Notificação Todos os EAs serão relatados à COMIRB de forma agregada como parte da revisão contínua. Todos os SAEs serão comunicados à COMIRB dentro de 48 horas após o PI do Estudo tomar conhecimento do evento. Se ocorrerem UPs durante o estudo, eles serão relatados à COMIRB dentro de 48 horas após o PI do Estudo tomar conhecimento do evento, além disso, desvios de protocolo que influenciam a segurança do participante serão relatados à COMIRB dentro de 48 horas após o conhecimento do PI.

Monitoramento O investigador principal é responsável por garantir a segurança dos participantes ao longo deste estudo e por relatar EAs, EAGs e UPs à COMIRB de acordo com os prazos listados acima. O PI irá rever os procedimentos para manter a confidencialidade dos dados, a qualidade da recolha de dados, gestão de dados e análises semestralmente.

Plano de Análise de Dados:

A espessura e o caráter do revestimento endometrial serão coletados por meio de relatório formal de ultrassom pelo radiologista. Relataremos estatísticas descritivas para todos os resultados de interesse, incluindo espessura endometrial contínua e descritores categóricos fornecidos no relatório de ultrassom. Serão apresentadas estatísticas descritivas para fatores que podem influenciar os níveis de estrogênio dos pacientes e a resposta à reposição de estrogênio, incluindo a etiologia da insuficiência ovariana do paciente, formulações e doses atuais de terapia com estrogênio, IMC, idade e grupo de tratamento. Devido ao potencial de viés de autosseleção, compararemos as características descritivas do revestimento endometrial basal por grupo de tratamento para investigar diferenças potenciais que podem existir antes do tratamento que podem influenciar o resultado primário.

Relataremos estatísticas descritivas para cada um dos resultados de interesse. Para variáveis ​​categóricas, reportaremos contagem e proporção, e para variáveis ​​contínuas reportaremos média, DP, mediana e IQR. Compararemos descritivamente os resultados entre os dois grupos de tratamento. Todos os dados serão coletados e gerenciados usando REDCap.

A mudança na espessura endometrial será calculada comparando os achados do ultrassom aos 6 meses em comparação com o ultrassom basal das pacientes. Estatísticas descritivas serão relatadas para alterações na espessura endometrial por grupo, incluindo média, desvio padrão (DP), intervalo, mediana e intervalo interquartil (IQR). Avaliaremos a distribuição do resultado usando métodos gráficos e usaremos um teste paramétrico ou não paramétrico conforme apropriado. Testaremos uma diferença significativa na mudança média entre os grupos usando um teste t de duas amostras no caso de uma distribuição paramétrica e um teste de Mann-Whitney-Wilcoxon no caso de uma distribuição não paramétrica. A análise dos dados será realizada usando R4.1.1.

Poder e tamanho da amostra Inscreveremos 34 participantes, com pelo menos 10 em cada grupo (progesterona micronizada oral diária ou implante de etonogestrel) e, idealmente, 17 em cada grupo. A equipe de estudo acompanhará cuidadosamente o número de participantes inscritos em cada grupo. Quando 17 forem alcançados em um grupo, a inscrição no estudo nesse grupo será encerrada. A equipe do estudo continuará a apresentar o estudo aos indivíduos elegíveis e a rastrear o número de interessados ​​no braço de tratamento fechado. Esses indivíduos serão informados de que não são elegíveis para participação e agradecidos pelo seu tempo. Uma amostra de 34 participantes que concluírem o estudo alcançará 80% de poder para detectar uma diferença média de 1 unidade (mm) com desvio padrão de 1 unidade. Este tamanho de amostra também fornecerá dados suficientes para estimar uma média e um desvio padrão nos dois grupos de estudo, para ajudar a impulsionar um desenho de não inferioridade em um estudo maior.

Resuma o conhecimento a ser adquirido:

Este é um estudo prospectivo em um grande centro terciário com altas taxas de prescrição de terapia de reposição hormonal para adolescentes e mulheres adultas jovens. As informações obtidas através deste estudo servem para gerar dados piloto para um estudo maior e multilocal. Nossos objetivos de longo prazo são avaliar a espessura endometrial com base em achados de imagem e correlacionar esses achados histologicamente por meio de biópsias endometriais.

As intervenções propostas de progesterona oral e implante de etonogestrel são medicamentos seguros, acessíveis e já amplamente utilizados nesta população de pacientes. Sabemos que uma ultrassonografia pélvica transabdominal para avaliar a espessura da faixa endometrial é um método seguro, não invasivo e barato para avaliar a espessura endometrial. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a avaliar os efeitos da terapia contínua com progestógeno na população de pacientes na pré-menopausa em relação à proteção endometrial. Além disso, é o primeiro estudo desse tipo a avaliar os efeitos do etonogestrel contínuo e do implante de etonogestrel no espessamento endometrial em qualquer população de pacientes.

Atualmente faltam pesquisas sobre o efeito do implante de etonogestrel na espessura endometrial entre pacientes em terapia de reposição de estrogênio. Além disso, não há dados disponíveis sobre a progesterona micronizada oral contínua para o uso de proteção endometrial entre pacientes em terapia de reposição hormonal que não estão na pós-menopausa. Esses dados piloto iniciais fornecerão uma base sobre como melhor executar e potencializar um futuro estudo de não inferioridade.

Também faltam pesquisas sobre padrões de sangramento entre pacientes do sexo feminino AYA em terapia combinada de reposição hormonal. O sangramento incômodo é um dos motivos mais comuns para a não adesão e descontinuação da TRH na prática clínica; portanto, é prudente determinar diferenças nos perfis de sangramento entre as terapias com progesterona. Além disso, sabemos que pacientes amenorreicas podem ter características e espessura diferentes da faixa endometrial na ultrassonografia em comparação com aquelas que não são amenorreicas. A coleta dessas informações nos permitirá estratificar nossa análise da espessura endometrial com base nos padrões de sangramento relatados pelos pacientes.

Estudos que avaliaram e caracterizaram a espessura da faixa endometrial por meio de ultrassom concentraram-se em populações na pós-menopausa. Não existe uma espessura endometrial padrão na população na pré-menopausa que seja considerada patológica ou que exija intervenção. A caracterização do revestimento endometrial na terapia de reposição de estrogênio antes de iniciar a progesterona fornecerá novas informações sobre os achados ultrassonográficos do revestimento endometrial nesta população de pacientes. Também oferecerá uma avaliação inicial para medir uma mudança na espessura endometrial ao longo de seis meses de terapia com progesterona entre os grupos de estudo.