Etonogestrel 임플란트와 매일 경구용 미세화 프로게스테론을 사용하는 에스트로겐 대체 요법을 받는 청소년 및 젊은 성인 환자의 자궁내막 두께 평가.

연구 설계 및 연구 방법 이 연구는 연구 절차의 수용성을 평가하고 6개월 동안 지속적으로 경구 미세화 프로게스테론을 투여한 후 에스트로겐 대체 요법을 받는 환자의 자궁내막 줄무늬 두께를 포함하여 관심 결과의 초기 경향을 설명하기 위한 전향적 관찰 예비 연구입니다. 또는 에토노게스트렐 임플란트. 참가자는 두 가지 연구 부문 중 하나를 스스로 선택하게 됩니다: (1) 경구 미분화 프로게스테론(Prometrium), 매일 100mg; 또는 (2) 에토노게스트렐 임플란트(Nexplanon).

모집 및 등록 제공자는 콜로라도 아동병원 소아청소년 산부인과 클리닉, 내분비 클리닉, 종양종양 클리닉 및 종합 터너 증후군 클리닉의 정기 진료 예약 시 적격 환자를 식별합니다. 제공자는 환자의 관심을 평가하기 위해 연구에 대해 간략하게 논의할 것이며, 환자가 관심을 표시하는 경우 연구 팀의 구성원이 잠재적인 연구 등록을 위해 환자에게 접근할 것입니다. 연구 팀의 구성원은 연구에 대한 심층적인 설명을 제공하고, 모든 질문에 답변하고, 사전 동의서를 검토합니다.

환자가 연구에 참여하기로 결정한 경우 환자 또는 법적 보호자는 eConsent 양식(및 12~17세 참가자의 경우 eAssent 양식)에 디지털 서명을 제공합니다. 참가자가 eConsent 양식 사본을 원하는 경우 서명된 사본이 제공한 주소로 이메일로 전송됩니다. 원본 동의서는 비밀번호로 보호되는 안전한 REDCap 데이터베이스에 저장됩니다.

타당성 및 타임라인 우리는 다음 Children's Hospital Colorado 제휴 클리닉에서 등록할 예정입니다: 소아 및 청소년 산부인과 클리닉, 내분비 클리닉, 종양 난임 클리닉 및 종합 터너 클리닉. 이들 클리닉은 각각 호르몬 대체 요법이 필요한 소아 및 청소년 환자를 정기적으로 치료합니다. 우리는 1년 이내에 등록 목표를 달성할 것으로 예상합니다. 원발성 난소 부전에 대한 ICD 코드 검토에서 2022년 10월 1일부터 2023년 10월 1일까지 313명의 환자가 CHCO에 내원했습니다. 이들 환자 중 87명은 25세 미만으로 에스트라디올을 처방받았다. 우리는 15%의 등록률(월 3-4명의 환자)을 예상하며 이는 11~12개월의 등록 기간으로 해석됩니다. 또한 임상 경험을 토대로 경구 프로게스테론군 모집이 에토노게스트렐 이식군(~7:1)에 비해 상당히 높을 것으로 예상됩니다. 따라서 우리는 이 그룹에서 모집이 더 오래 걸릴 것으로 예상하지만 등록이 시작될 때까지 등록 시기를 예측할 수는 없습니다. 이 파일럿 연구의 모집 시기는 향후 전체 연구의 일정과 타당성을 알리는 데 도움이 될 것입니다.

기존 문헌이 부족하기 때문에 정확한 연구 집단에서 호르몬 개시 후 자궁내막 두께의 변화를 평가하는 최적의 시기를 알 수 없습니다. 자궁내막 증식증에 대한 ACOG 임상적 합의는 치료를 위해 프로게스틴 치료를 시작한 후 3~6개월 후에 자궁내막의 조직학적 재평가를 수행하는 것입니다.27 에토노게스트렐 임플란트 참조 환자를 대상으로 한 초기 임상 시험에서는 자궁내막에 대한 호르몬 영향으로 인해 사용 후 3~6개월 후에도 출혈 패턴이 지속될 것이라고 상담했습니다.24 또한, 가임기 여성의 자궁내막 보호 및 월경 정상화에 대한 데소그스트렐(에토노게스트렐의 전구체 호르몬)의 효과에 대해 이용 가능한 유일한 연구는 6개월간 무작위 대조 시험이었습니다. 25 따라서, 이 이용 가능한 데이터를 추정함으로써 우리는 반복 초음파를 수행하기 전에 자궁내막 변화가 발생하는 데 충분한 시간을 허용하도록 6개월 연구 일정을 계획할 것입니다.

데이터 수집 연구팀은 전화로 기본 조사를 실시하여 관련 임상 기록(예: 난소 부전 진단, 이전 호르몬 치료 등)을 수집하고 REDCap 데이터베이스에 안전하게 저장합니다.

참가자는 연구 중 두 시점에 정식으로 제한된 경복부 골반 초음파 검사를 받게 됩니다. 첫 번째 초음파 검사는 시작 전 자궁내막 두께 또는 프로게스테론을 측정하기 위해 에스트로겐 단독 요법에 대한 등록(기준선) 시 수행됩니다. 등록 시 콜로라도 아동병원에서 환자에 대한 기본 초음파 검사를 주문하고 예약합니다. 방사선과 기사가 초음파를 수행하고 방사선 전문의가 치료 표준에 따라 참가자의 의료 기록에 초음파 결과를 확인하고 보고합니다.

기본 초음파 검사를 받은 후 참가자는 선택한 프로게스테론 요법을 시작합니다. 경구 프로게스테론을 선택한 참가자에게는 6개월 동안 매일 100mg 경구 미분화 프로게스테론(Prometrium)이 처방됩니다. 에토노게스트렐 임플란트를 선택한 참가자는 표준 프로토콜에 따라 수행될 Nexplanon 삽입을 위해 콜로라도 아동병원의 소아청소년 산부인과 클리닉에서 진료 예약을 받게 됩니다. 연구팀은 프로게스테론 치료 시작 날짜를 추적하고 프로게스테론 시작 후 6개월(+/- 7일) 동안 두 번째 초음파 검사를 예약할 예정입니다.

두 번째 초음파는 프로게스테론 치료 6개월 후에 시행됩니다. 치료 그룹을 알지 못하는 방사선 기사는 초음파를 수행하는 동안 자궁 내막 내막을 측정합니다. 방사선 전문의는 참가자의 의료 기록에 있는 초음파 보고서에 이러한 결과를 확인하고 기록합니다. 산부인과에서 인증된 단일 검토 위원회는 방사선 전문의가 기록한 자궁내막 줄무늬 측정값(+/-0.2cm)을 확인합니다. 측정값 간에 불일치가 있는 경우 세 번째 산부인과 전문의가 초음파를 검토하고 측정값과의 일관성을 보장하기 위해 자궁내막 줄무늬 두께를 최종 평가합니다.

초음파 데이터 외에도 연구팀은 참가자의 자체 보고 데이터를 수집합니다. 참가자는 프로게스테론 시작 후 3개월 및 6개월에 간단한 REDCap 질문을 완료해야 합니다. 설문지는 참가자의 인구통계학적 특성, 출혈 패턴, 부작용, 만족도 및 약물 준수 여부를 질문합니다. 미세화 프로게스테론 치료 부문 참가자의 경우 6개월 방문 시 약병(총 2병)을 보관하고 가져와야 합니다. 연구 팀은 알약 개수를 계산하거나 환자가 준수 여부를 평가하기 위해 남은 알약의 파일에 사진을 업로드합니다.

모든 데이터는 REDCap 데이터베이스에 안전하게 저장됩니다. 참가자들은 아래 표에 따라 연구 참여에 대해 총 $50의 기프트 카드를 보상받게 됩니다.

D. 절차 및 데이터 수집 도구에 대한 설명, 위험 및 타당성:

이 연구는 참가자에게 최소한의 위험을 수반합니다. 개인 정보 보호 및 기밀 유지가 손실될 위험이 있습니다. 참가자 정보를 보호하기 위해 모든 합당한 노력을 기울일 것입니다. 모든 데이터는 안전한 HIPAA 규격 REDCap 데이터베이스에 저장됩니다. 적절한 교육을 이수한 승인된 사용자에게만 REDCap 프로젝트에 대한 액세스 권한이 부여됩니다. 환자 식별자(MRN, 서비스 날짜)가 포함된 데이터는 조직 목적으로만 프로젝트 데이터베이스에 저장되며 분석에 사용되는 최종 데이터 세트로 내보내지지 않습니다. 향후 출판물에서는 식별되지 않은 데이터만 분석되어 보고될 것입니다.

이 환자 집단에서 초음파의 안전성 측면에서 골반 초음파는 소아 및 청소년 산부인과 분야에서 일상적으로 사용되며 골반 구조를 식별하는 데 선호되는 영상 기법입니다. 초음파 자체를 사용하여 전리 방사선이나 주변 구조물에 위험이 없어 초음파 자체가 안전합니다. 골반 초음파에 대한 경복부 접근법은 덜 침습적인 특성으로 인해 젊은 청소년 환자에게 종종 사용됩니다. 그러나 골반 구조(특히 자궁내막 내벽)를 식별하기 위한 최적의 표준은 질경유 초음파 탐침을 사용하는 것입니다. 질경유 초음파 탐침은 환자, 특히 탐폰을 사용한 적이 없거나 성적으로 활발하지 않은 환자에게 고통스럽고 침습적일 수 있습니다. 따라서 우리는 환자에게 가장 편안한 초음파 접근 방식에 대한 옵션을 제공할 것입니다.

데이터 안전 및 모니터링 계획 정의

1. 부작용(AE): AE는 연구 참여와의 관계에 관계없이 연구 참여와 일시적으로 관련된 인간 피험자에게 불리한 의학적 사건으로 정의됩니다. 본 연구의 목적에 따라 AE에는 연구 절차(예: 경복부 초음파)로 인해 발생하는 모든 사건이 포함됩니다. 이 연구에서는 표준 치료의 일부로 참가자가 선택한 프로게스테론 요법의 효과를 관찰하면서 프로게스테론으로 인해 발생하는 사건을 참가자의 임상 팀이 모니터링하고 관리합니다.
2. 심각한 부작용(SAE): SAE는 피험자의 연구 참여와 관련된 생명을 위협하거나 입원 환자 입원이 필요하거나 심각한 장애를 초래하거나 태아 기형을 초래하거나 사망을 초래하는 모든 부작용으로 정의됩니다.
3. 예상치 못한 문제(UP): UP에는 참가자의 개인 정보 보호 또는 기밀 유지를 위험에 빠뜨리는 참가자 안전 또는 프로토콜 편차와 직접적으로 관련된 예상치 못한 이벤트인 AE/SAE가 포함될 수 있습니다. 이러한 UP는 연구 참여와 관련하여 예상치 못한 것이며 참가자를 이전에 알려졌거나 인식한 것보다 더 큰 피해 위험에 놓이게 합니다.
4. 프로토콜 편차: 연구 프로토콜에 대한 체계적인 변경으로 구현되거나 의도되지 않은 프로토콜에서 일반적으로 계획되지 않은 편차입니다. 여기에는 부적격 참가자 등록 및 연구 방문 누락(예: 초음파)이 포함될 수 있습니다.

평가 연구 PI는 사전 동의서에 서명한 날짜부터 최종 연구 방문까지 모든 AE를 수집합니다. 모든 AE, SAE, UP 및 프로토콜 편차는 적절한 사례 보고서 양식(CRF)에 기록됩니다. 수집된 정보에는 이벤트 설명이 포함됩니다. 발병 시간; 심각성, 중증도, 연구 절차와의 관계, 기대치, 받은 의료 서비스, 사건 결과 및 해결 시간에 대한 평가.

보고 모든 AE는 지속적인 검토의 일환으로 전체적으로 COMIRB에 보고됩니다. 모든 SAE는 연구 PI가 사건을 인지한 후 48시간 이내에 COMIRB에 보고됩니다. 연구 중에 UP가 발생하면 연구 PI가 사건을 인지한 후 48시간 이내에 COMIRB에 보고되며, 또한 참가자 안전에 영향을 미치는 프로토콜 편차는 PI 인지 후 48시간 이내에 COMIRB에 보고됩니다.

모니터링 주 조사자는 본 연구 전반에 걸쳐 참가자의 안전을 보장하고 위에 나열된 기간에 따라 AE, SAE 및 UP를 COMIRB에 보고할 책임이 있습니다. PI는 데이터의 기밀성 유지, 데이터 수집 품질, 데이터 관리 및 분석을 위한 절차를 반년마다 검토합니다.

데이터 분석 계획:

자궁내막 내막 두께와 특성은 방사선 전문의의 공식적인 초음파 보고서를 통해 수집됩니다. 초음파 보고서에 제공된 연속 자궁내막 두께 및 범주형 설명을 포함하여 관심 있는 모든 결과에 대한 기술 통계를 보고합니다. 환자의 난소 부전의 원인, 현재 에스트로겐 요법 제제 및 용량, BMI, 연령 및 치료 그룹을 포함하여 환자의 에스트로겐 수준 및 에스트로겐 대체에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있는 요인에 대한 기술 통계가 제시됩니다. 자기 선택 편향 가능성이 있으므로, 치료군별 기본 자궁내막 내층의 설명적 특성을 비교하여 일차 결과에 영향을 줄 수 있는 치료 전에 존재할 수 있는 잠재적인 차이를 조사할 것입니다.

관심 있는 각 결과에 대한 기술통계를 보고하겠습니다. 범주형 변수의 경우 개수와 비율을 보고하고 연속형 변수의 경우 평균, SD, 중앙값 및 IQR을 보고합니다. 두 치료군 간의 결과를 설명적으로 비교해 보겠습니다. 모든 데이터는 REDCap을 사용하여 수집 및 관리됩니다.

자궁내막 두께의 변화는 환자의 기본 초음파와 6개월째의 초음파 소견을 비교하여 계산됩니다. 평균, 표준 편차(SD), 범위, 중앙값 및 사분위간 범위(IQR)를 포함하여 그룹별로 자궁내막 두께의 변화에 ​​대한 기술 통계가 보고됩니다. 우리는 그래픽 방법을 사용하여 결과의 ​​분포를 평가하고, 적절하게 모수적 또는 비모수적 테스트를 사용할 것입니다. 모수 분포의 경우 2-표본 t-검정을 사용하고 비모수 분포의 경우 Mann-Whitney-Wilcoxon 검정을 사용하여 그룹 간 평균 변화의 유의한 차이를 테스트합니다. 데이터 분석은 R4.1.1을 사용하여 수행됩니다.

검정력 및 표본 크기 각 그룹(매일 경구용 미세화 프로게스테론 또는 에토노게스트렐 임플란트)에 최소 10명, 이상적으로는 각 그룹에 17명으로 구성된 34명의 참가자를 등록할 것입니다. 연구팀은 각 그룹에 등록된 참가자 수를 주의 깊게 추적할 것입니다. 한 그룹에서 17개가 달성되면 해당 그룹에 대한 연구 등록이 종료됩니다. 연구팀은 자격을 갖춘 개인에게 계속해서 연구를 제시하고 폐쇄된 치료 부문에 관심이 있는 수를 추적할 것입니다. 해당 개인에게는 참가 자격이 없다는 사실이 통보되며 시간을 내주셔서 감사드립니다. 연구를 완료한 34명의 참가자 샘플은 1단위의 표준 편차로 1단위(mm)의 평균 차이를 탐지하는 80% 검정력을 달성합니다. 또한 이 표본 크기는 두 연구 그룹의 평균 및 표준 편차를 추정하는 데 충분한 데이터를 제공하여 대규모 연구에서 비열등성 설계를 강화하는 데 도움이 됩니다.

얻을 수 있는 지식 요약:

이것은 청소년 및 젊은 성인 여성을 위한 호르몬 대체 요법 처방 비율이 높은 대규모 3차 센터에서 진행된 전향적 연구입니다. 이 연구를 통해 얻은 정보는 더 큰 규모의 다중 현장 연구를 위한 파일럿 데이터를 생성하는 것입니다. 우리의 장기 목표는 영상 소견을 바탕으로 자궁내막 두께를 평가하고 자궁내막 생검을 통해 이러한 소견을 조직학적으로 연관시키는 것입니다.

제안된 경구 프로게스테론과 에토노게스트렐 임플란트의 개입은 이 환자 집단에서 접근 가능하고 이미 널리 사용되는 안전한 약물입니다. 우리는 자궁내막 줄무늬 두께를 평가하기 위한 경복부 골반 초음파가 자궁내막 두께를 평가하기 위한 안전하고 비침습적이며 저렴한 방법이라는 것을 알고 있습니다. 우리가 아는 한, 이것은 자궁내막 보호와 관련하여 폐경 전 환자 집단에서 지속적인 프로게스틴 요법의 효과를 평가한 최초의 연구입니다. 또한, 이는 모든 환자 모집단에서 자궁내막 비후에 대한 지속적인 에토노게스트렐과 에토노게스트렐 이식의 효과를 평가한 최초의 연구입니다.

현재 에스트로겐 대체 요법을 사용하는 환자의 자궁내막 두께에 대한 에토노게스트렐 임플란트의 효과에 대한 연구가 부족합니다. 또한, 폐경기가 아닌 호르몬 대체 요법을 사용하는 환자의 자궁내막 보호를 위한 지속적인 경구 미분화 프로게스테론에 관한 이용 가능한 데이터가 없습니다. 이 초기 파일럿 데이터는 향후 비열등성 연구를 가장 잘 수행하고 강화하는 방법에 대한 기초를 제공할 것입니다.

또한 복합 호르몬 대체 요법을 받는 AYA 여성 환자의 출혈 패턴에 대한 연구도 부족합니다. 귀찮은 출혈은 임상 실습에서 HRT를 준수하지 않고 중단하는 가장 일반적인 이유 중 하나입니다. 따라서 프로게스테론 치료법 간의 출혈 프로필의 차이를 결정하는 것이 현명합니다. 또한, 무월경 환자는 무월경 환자와 비교하여 초음파상 자궁내막 줄무늬의 특성과 두께가 다를 수 있다는 것을 알고 있습니다. 이 정보를 수집하면 환자가 보고한 출혈 패턴을 기반으로 자궁내막 두께 분석을 계층화할 수 있습니다.

초음파를 통해 자궁내막 줄무늬 두께를 평가하고 특성화한 연구는 폐경 후 인구에 초점을 맞췄습니다. 폐경 전 인구에서 병리학적으로 간주되거나 개입이 필요한 표준 자궁내막 두께는 없습니다. 프로게스테론을 시작하기 전에 에스트로겐 대체 요법으로 자궁내막 내막을 특성화하는 것은 이 환자 모집단에서 자궁내막 내막의 초음파 소견에 대한 새로운 정보를 제공할 것입니다. 또한 연구 그룹 간 프로게스테론 치료 6개월 동안 자궁내막 두께의 변화를 측정하는 기본 평가를 제공할 것입니다.