Az endometrium vastagságának felmérése serdülő és fiatal felnőtt betegek körében, napi orális mikronizált progeszteronnal végzett ösztrogénpótló terápiában az etonogesztrel implantátummal szemben.

Vizsgálattervezés és kutatási módszerek Ez a tanulmány egy prospektív, megfigyeléses kísérleti tanulmány a vizsgálati eljárások elfogadhatóságának felmérésére és a kezdeti tendenciák leírására a számunkra érdekes eredményekben, beleértve az endometrium csíkok vastagságát az ösztrogénpótló terápiában részesülő betegek körében hat hónapos folyamatos orális mikronizált progeszteron kezelés után. vagy etonogesztrel implantátum. A résztvevők maguk választanak a két vizsgálati kar egyikébe: (1) orális mikronizált progeszteron (Prometrium), napi 100 mg; vagy (2) etonogesztrel implantátum (Nexplanon).

A toborzási és felvételi szolgáltatók a Colorado Gyermekkórház gyermek- és serdülőnőgyógyászati ​​klinikáján, az endokrin klinikán, az onkofertilitási klinikán és a multidiszciplináris Turner-szindróma klinikán lévő rutin rendeléseken azonosítják a jogosult betegeket. A szolgáltatók röviden megvitatják a vizsgálatot, hogy felmérjék a betegek érdeklődését, és ha a páciens érdeklődést mutat, a vizsgálati csoport egyik tagja felkeresi a betegeket, hogy potenciálisan bevonják őket a vizsgálatba. A vizsgálati csoport egyik tagja részletes magyarázatot ad a vizsgálatról, válaszol minden kérdésre, és áttekinti a beleegyező nyilatkozatot.

Ha a páciens úgy dönt, hogy részt vesz a vizsgálatban, ő vagy törvényes képviselője digitális aláírást ad az e-Hozzájárulási űrlapon (és a 12-17 éves résztvevők e-Hozzájárulási űrlapján). Ha a résztvevők szeretnének másolatot kérni az elektronikus hozzájárulási űrlapról, az aláírt példányt e-mailben elküldik az általuk megadott címre. Az eredeti hozzájárulást a biztonságos, jelszóval védett REDCap adatbázisban tároljuk.

Megvalósíthatóság és ütemezés A következő Colorado Gyermekkórházhoz kapcsolódó klinikákra jelentkezünk: Gyermek- és serdülőnőgyógyászati ​​klinika, endokrin klinika, onkofertilitási klinika és multidiszciplináris Turner's Clinic. Ezen klinikák mindegyike rutinszerűen kezeli a hormonpótló terápiát igénylő gyermek- és serdülőkorú betegeket. A beiratkozási célokat egy éven belül várhatóan teljesítjük. Az elsődleges petefészek-elégtelenség ICD-kódjainak áttekintése során 313 beteg jelentkezett a CHCO-nál 2022. október 1. és 2023. október 1. között. Ezek közül a betegek közül 87 volt 25 év alatti, és ösztradiolra írták fel őket. 15%-os felvételi arányra számítunk (havi 3-4 beteg), ami 11-12 hónapos beiratkozási időszakot jelent. A klinikai tapasztalatok alapján arra is számítunk, hogy az orális progeszteron karon a toborzás szignifikánsan magasabb lesz az etonogesztrel implantátum csoporthoz képest (~7:1). Így arra számítunk, hogy a toborzás hosszabb ideig tarthat ebben a csoportban, de a beiratkozás megkezdéséig nem lesz becsült beiratkozási idő. Ennek a kísérleti tanulmánynak a toborzási időzítése segít meghatározni a jövőbeni teljes tanulmány ütemtervét és megvalósíthatóságát.

A rendelkezésre álló irodalom hiánya miatt nem ismerjük az optimális időpontot a méhnyálkahártya vastagságában bekövetkező változások értékelésére a hormonkezelés után ebben a pontos vizsgálati populációban. Az ACOG klinikai konszenzusa az endometrium hiperpláziával kapcsolatban az, hogy a progesztin terápia megkezdése után 3-6 hónappal a méhnyálkahártya szövettani újraértékelését kell elvégezni.27 Az etonogestrel implantátummal végzett kezdeti klinikai vizsgálatok azt tanácsolták a betegeknek, hogy vérzésük 3-6 hónapos használat után is fennmarad az endometriumra gyakorolt ​​hormonális hatás miatt.24 Ezenkívül a desogsztrelnek (az etonogesztrel prekurzor hormonjának) az endometrium védelmére és a menstruáció normalizálására gyakorolt ​​hatásáról reproduktív korú nők körében az egyetlen elérhető tanulmány egy 6 hónapos randomizált kontroll vizsgálat volt. 25 Így a rendelkezésre álló adatok extrapolálásával 6 hónapos vizsgálati ütemtervet tervezünk, hogy elegendő idő álljon rendelkezésre az endometrium elváltozásaihoz az ismételt ultrahang elvégzése előtt.

Adatgyűjtés A vizsgálati csoport telefonos alapfelmérést végez, hogy összegyűjtse a releváns klinikai előzményeket (pl. petefészek-elégtelenség diagnózisa, korábbi hormonkezelések stb.), amelyeket biztonságosan tárolnak egy REDCap adatbázisban.

A résztvevők hivatalos korlátozott transzabdominális kismedencei ultrahangvizsgálatot végeznek a vizsgálat két időpontjában. Az első ultrahangot a kizárólag ösztrogénterápiára való beiratkozáskor (alapvonalon) végzik el az endometrium vastagságának vagy a progeszteron vizsgálatának megkezdése előtt. A Colorado-i Gyermekkórházban az alap ultrahangvizsgálatot rendelik és ütemezik be a beteg számára a beiratkozáskor. Radiológiai technikusok végzik el az ultrahangot, a radiológus pedig megerősíti és jelentést tesz az ultrahang eredményeiről a résztvevő kórlapjában az ellátási standardok szerint.

Az alapvonal ultrahang vizsgálata után a résztvevők megkezdik a kiválasztott progeszteron terápiát. Azok a résztvevők, akik az orális progeszteron mellett döntenek, 6 hónapig napi 100 mg orális mikronizált progeszteront (Prometrium) írnak fel. Azok a résztvevők, akik etonogesztrel implantátumot választanak, a Colorado-i Gyermekkórház Gyermek- és Serdülő Nőgyógyászati ​​Klinikáján rendelnek időpontot Nexplanon beültetésre, amelyet szabványos protokoll szerint hajtanak végre. A vizsgálati csoport nyomon követi a progeszteronterápia megkezdésének dátumát, és a progeszteron-kezelés megkezdése után hat hónappal (+/- 7 nap) egy második ultrahangvizsgálatot ütemez.

A második ultrahangot 6 hónapos progeszteronterápia után végzik el. A radiológiai technikusok – akik nem látják a kezelési csoportokat – megmérik az endometrium nyálkahártyáját az ultrahang elvégzése közben. A radiológus megerősíti és átírja ezeket az eredményeket egy ultrahangjelentésben a résztvevő kórlapjában. Egyetlen nőgyógyászati ​​bizonyítvánnyal rendelkező felülvizsgáló bizottság erősíti meg a radiológus által dokumentált endometriumcsíkok mérését (+/-0,2 cm). Ha eltérés van a mérések között, egy harmadik nőgyógyász felülvizsgálja az ultrahangot, és végső értékelést készít az endometrium csík vastagságáról, hogy biztosítsa a mérésekkel való összhangot.

Az ultrahangos adatokon kívül a vizsgálati csoport a résztvevők önbevallási adatait is gyűjti. A résztvevőket felkérik, hogy töltsenek ki egy rövid REDCap-kérdőívet a progeszteron beadása után 3 és 6 hónappal. A kérdőívek rákérdeznek a résztvevők demográfiai jellemzőire, vérzési szokásaira, mellékhatásaira, elégedettségére és a gyógyszerhez való ragaszkodásra. A mikronizált progeszteron kezelési ágban részt vevőktől a 6 hónapos látogatás alkalmával meg kell őrizniük és hozzá kell hozniuk a tablettát (összesen két palackot); a vizsgálati csoport tablettákat számlál, vagy a betegek képet töltenek fel a fájljukba a megmaradt tablettákról, hogy értékeljék a megfelelőséget.

Minden adatot biztonságosan tárolunk a REDCap adatbázisban. A résztvevők összesen 50 USD ajándékutalványt kapnak a vizsgálatban való részvételükért, az alábbi táblázat szerint.

D. Az eljárások és adatgyűjtési eszközök leírása, kockázatai és indoklása:

Ez a tanulmány minimális kockázatot jelent a résztvevők számára. Fennáll a magánélet és a titoktartás elvesztésének kockázata. Minden ésszerű erőfeszítést megtesznek a résztvevők információinak védelme érdekében. Minden adatot egy biztonságos, HIPAA-kompatibilis REDCap adatbázisban tárolunk. A REDCap projekthez csak az arra jogosult felhasználók kapnak hozzáférést, akik elvégezték a megfelelő képzéseket. A betegazonosítókat (MRN-ek, szolgáltatási dátumok) tartalmazó adatok csak szervezési célból kerülnek tárolásra a projekt adatbázisban, és nem kerülnek exportálásra az elemzéshez használt végső adathalmazba. A jövőbeni publikációkban csak az azonosítatlan adatokat elemezzük.

Az ultrahang biztonságossága szempontjából ebben a betegpopulációban a kismedencei ultrahangot rutinszerűen alkalmazzák a gyermek- és serdülőnőgyógyászat területén, és ez a preferált képalkotó módszer a kismedencei struktúrák azonosítására. Maguk az ultrahangok biztonságosak, nem jelentenek ionizáló sugárzást, és nem jelentenek kockázatot a környező struktúrákra magának az ultrahangnak köszönhetően. A kismedencei ultrahang transzabdominális megközelítését gyakran alkalmazzák fiatal serdülőkorú betegeknél kevésbé invazív jellege miatt. A kismedencei struktúrák (különösen a méhnyálkahártya bélésének) azonosításának arany standardja azonban a transzvaginális ultrahangszonda használata. A transzvaginális ultrahangszonda fájdalmas és invazív lehet a betegek számára, különösen azok számára, akik soha nem használtak tampont, vagy nem aktívak szexuálisan. Ezért lehetőséget biztosítunk pácienseinknek a számukra legkényelmesebb ultrahangos megközelítésre.

Az adatbiztonsági és megfigyelési terv definíciói

1. Nemkívánatos események (AE): A nemkívánatos események egy humán alanyban bekövetkezett bármely kedvezőtlen egészségügyi esemény, amely átmenetileg az alany kutatási vizsgálatban való részvételével jár, függetlenül a kutatásban való részvételtől. E tanulmány alkalmazásában a nemkívánatos események magukban foglalnak minden olyan eseményt, amely egy vizsgálati eljárás (azaz a transzabdominális ultrahang) miatt következik be. Mivel ez a vizsgálat a résztvevő által a szokásos ellátása részeként kiválasztott progeszteronterápia hatásait figyeli meg, a progeszteron miatt bekövetkező eseményeket a résztvevő klinikai csapata figyeli és kezeli.
2. Súlyos mellékhatások (SAE): Súlyos mellékhatások: minden olyan nemkívánatos esemény, amely az alany kutatásban való részvételével kapcsolatos, és amely életveszélyes, fekvőbeteg-kórházi kezelést igényel, jelentős rokkantságot, magzati rendellenességet vagy halált okoz.
3. Váratlan problémák (UP-k): A UP-k magukban foglalhatnak olyan AE/SAE-ket, amelyek közvetlenül a résztvevők biztonságával kapcsolatos, előre nem látható események vagy olyan protokolleltérések, amelyek veszélyeztetik a résztvevők magánéletét vagy bizalmasságát. Ezek a UP-k váratlanok, a kutatásban való részvételhez kapcsolódnak, és a korábban ismertnél vagy felismertnél nagyobb kockázatnak teszik ki a résztvevőket az ártalom szempontjából.
4. Protokolltérések: Általában nem tervezett eltérés a protokolltól, amelyet nem hajtanak végre, vagy nem szándékoznak a vizsgálati protokoll szisztematikus megváltoztatására. Ez magában foglalhatja egy alkalmatlan résztvevő felvételét és az elmulasztott tanulmányi látogatásokat (azaz ultrahangvizsgálatot).

Értékelések A vizsgálati PI összegyűjti az összes nemkívánatos esetet a tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírásának dátumától az utolsó tanulmányi látogatásig. Minden AE, SAE, UP és protokolleltérés rögzítésre kerül a megfelelő esetjelentési űrlapon (CRF). Az összegyűjtött információk magukban foglalják az esemény leírását; kezdeti idő; a súlyosság, a súlyosság, a vizsgálati eljárásokhoz való viszony, a várhatóság, a kapott orvosi ellátás, az esemény kimenetelének és a megoldás időpontjának értékelése.

Jelentés Az összes nemkívánatos eseményt összesítve jelentjük a COMIRB-nek a folyamatos felülvizsgálat részeként. Minden SAE-t jelentenek a COMIRB-nek 48 órán belül azt követően, hogy a Study PI tudomást szerzett az eseményről. Ha a vizsgálat során UP-k fordulnak elő, azokat 48 órán belül jelentik a COMIRB-nek azután, hogy a vizsgálati PI tudomást szerzett az eseményről, a további, a résztvevő biztonságát befolyásoló protokoll-eltéréseket pedig a PI észlelését követő 48 órán belül jelentik a COMIRB-nek.

Monitoring Az elsődleges vizsgáló felelős a résztvevők biztonságának biztosításáért ebben a vizsgálatban, valamint a mellékhatások, rendkívüli események és UP-k jelentéséért a COMIRB-nek a fent felsorolt ​​időkeretek szerint. A PI félévente felülvizsgálja az adatok titkosságának megőrzésére, az adatgyűjtés minőségére, az adatkezelésre és az elemzésekre vonatkozó eljárásokat.

Adatelemzési terv:

Az endometrium bélés vastagságát és jellegét a radiológus formális ultrahangjelentéssel gyűjti össze. Leíró statisztikákat fogunk jelenteni az összes érdeklődésre számot tartó eredményről, beleértve a folyamatos méhnyálkahártya vastagságot, és az ultrahangjelentésben megadott kategorikus leírókat. Leíró statisztikák kerülnek bemutatásra azokról a tényezőkről, amelyek befolyásolhatják a betegek ösztrogénszintjét és az ösztrogénpótlásra adott válaszát, beleértve a beteg petefészek-elégtelenségének etiológiáját, a jelenlegi ösztrogénterápiás készítményeket és dózisokat, a BMI-t, az életkort és a kezelési csoportot. Az önkiválasztási torzítás lehetősége miatt kezelési csoportonként összehasonlítjuk az endometrium alapvonalának leíró jellemzőit, hogy megvizsgáljuk azokat a lehetséges különbségeket, amelyek a kezelés előtt fennállhatnak, és amelyek befolyásolhatják az elsődleges kimenetelt.

Minden egyes érdeklődésre számot tartó eredményről leíró statisztikákat készítünk. A kategorikus változóknál a számot és az arányt, a folytonos változóknál pedig az átlagot, az SD-t, a mediánt és az IQR-t adjuk meg. Leíró jelleggel összehasonlítjuk a két kezelési csoport eredményeit. Minden adatot a REDCap segítségével gyűjtünk és kezelünk.

A méhnyálkahártya vastagságának változását úgy számítják ki, hogy összehasonlítják a 6 hónapos ultrahang-leleteket a betegek kiindulási ultrahangjával. Leíró statisztikákat közölnek az endometrium vastagságának változásáról csoportonként, beleértve az átlagot, a szórást (SD), a tartományt, a mediánt és az interkvartilis tartományt (IQR). Grafikus módszerekkel értékeljük az eredmény eloszlását, és szükség szerint paraméteres vagy nem paraméteres tesztet alkalmazunk. A csoportok közötti átlagos változás szignifikáns különbségét paraméteres eloszlás esetén kétmintás t-próbával, nem paraméteres eloszlás esetén Mann-Whitney-Wilcoxon próbával teszteljük. Az adatelemzés az R4.1.1. használatával történik.

Teljesítmény és mintanagyság 34 résztvevőt veszünk fel, minden csoportban legalább 10 fővel (napi orális mikronizált progeszteron vagy etonogesztrel implantátum), ideális esetben pedig 17 fővel minden csoportban. A kutatócsoport gondosan nyomon követi az egyes csoportokba beiratkozott résztvevők számát. Ha egy csoportban 17 főt érnek el, a beiratkozás abba a csoportba lezárul. A vizsgálati csoport továbbra is bemutatja a vizsgálatot a jogosult személyeknek, és nyomon követi a zárt kezelési kar iránt érdeklődők számát. Ezeket a személyeket tájékoztatjuk, hogy nem jogosultak a részvételre, és megköszönik az idejüket. A vizsgálatot befejező 34 résztvevőből álló minta 80%-os teljesítményt ér el az 1 egység (mm) átlagos eltérés kimutatására 1 egység szórással. Ez a mintanagyság elegendő adatot biztosít az átlag és a standard eltérés becsléséhez a két vizsgálati csoportban, hogy segítsen a nem inferioritás kialakításában egy nagyobb vizsgálatban.

Foglalja össze a megszerzendő ismereteket:

Ez egy prospektív tanulmány egy nagy felsőfokú központban, ahol magas arányban írnak fel hormonpótló terápiát serdülők és fiatal felnőtt nők számára. A tanulmány során szerzett információk egy nagyobb, több helyszínes vizsgálathoz szükséges kísérleti adatok generálására szolgálnak. Hosszú távú céljaink a méhnyálkahártya vastagságának felmérése a képalkotó leletek alapján, és ezen eredmények szövettani korrelációja endometrium biopsziával.

Az orális progeszteron és az etonogesztrel implantátum javasolt beavatkozásai biztonságos gyógyszerek, amelyek hozzáférhetőek és már széles körben használatosak ebben a betegpopulációban. Tudjuk, hogy a méhnyálkahártya csík vastagságának meghatározására szolgáló transzhasi kismedencei ultrahang biztonságos, nem invazív és olcsó módszer az endometrium vastagságának meghatározására. Tudomásunk szerint ez az első olyan vizsgálat, amely a folyamatos progesztin terápia hatását vizsgálja a premenopauzális betegek körében az endometrium védelmére vonatkozóan. Ezenkívül ez az első ilyen jellegű tanulmány, amely értékeli a folyamatos etonogestrel és az etonogesztrel implantátum hatását a méhnyálkahártya megvastagodására bármely betegpopulációban.

Jelenleg nem állnak rendelkezésre kutatások az etonogesztrel implantátum méhnyálkahártya vastagságra gyakorolt ​​hatásáról az ösztrogénpótló terápiát alkalmazó betegek körében. Ezenkívül nem állnak rendelkezésre adatok a folyamatos orális mikronizált progeszteronról az endometrium védelmére olyan hormonpótló terápiában részesülő betegek körében, akik nem posztmenopauzában vannak. Ezek a kezdeti kísérleti adatok alapot adnak ahhoz, hogy a jövőben miként lehet a legjobban teljesíteni és vezérelni a nem alsóbbrendűségi vizsgálatot.

A kombinált hormonpótló terápiában részesülő AYA nőbetegek vérzési mintázataira vonatkozó kutatások hiányoznak. A zavaró vérzés a klinikai gyakorlatban a hormonpótló kezelés be nem tartásának és abbahagyásának egyik leggyakoribb oka; ezért célszerű a progeszteron terápiák közötti vérzési profilok különbségeinek meghatározása. Ezenkívül tudjuk, hogy az amenorrhoeás betegek endometriumcsíkja karaktere és vastagsága eltérő lehet az ultrahangvizsgálaton, mint a nem amenorrhoeásoké. Ezen információk összegyűjtése lehetővé teszi számunkra, hogy a méhnyálkahártya vastagságára vonatkozó elemzésünket a betegek bejelentett vérzési mintái alapján rétegezzük.

Azok a vizsgálatok, amelyek ultrahanggal értékelték és jellemezték az endometriumcsíkok vastagságát, a menopauza utáni populációkra összpontosítottak. A menopauza előtti populációban nincs szabványos méhnyálkahártya-vastagság, amelyet patológiásnak ítélnének vagy beavatkozást igényelnének. Az endometrium nyálkahártyájának jellemzése az ösztrogénpótló terápia során a progeszteron megkezdése előtt egyaránt új információval szolgál az endometrium bélés ultrahang-leleteiről ebben a betegpopulációban. Ezenkívül egy kiindulási értékelést is kínál majd, amellyel mérhető a méhnyálkahártya vastagságának változása a hat hónapos progeszteronterápia során a vizsgálati csoportok között.