TROP2 CAR 工程改造的 IL-15 转导的脐带血衍生 NK 细胞与西妥昔单抗联合用于患有微小残留病 (MRD) 的结直肠癌 (CRC) 患者的 1 期剂量递增和扩展研究

纳入标准：

1. 参与者必须年满 18 岁。
2. 参与者必须愿意并且能够提供知情同意。
3. 愿意并能够遵守临床试验说明和要求。 根据合理的医学判断，缺乏能力理解和理解参与本研究的性质和后果的个人将没有参与资格。
4. 在剂量递增和剂量扩展队列中，参与者必须在完全疾病切除后接受标准护理辅助治疗后记录结直肠癌 (CRC) 的 MRD。 MRD 被定义为没有放射学疾病的证据（包括最大直径 <1 cm 或淋巴结短轴 < 1 cm 的无法确定病变的患者）和血流中存在循环 ctDNA。
5. 参与者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态必须为 0 或 1（附录 3）。
6. 预期寿命 > 3 个月。

7. 如果至少符合以下条件之一，女性患者就有资格参加：

   • 不是附录 4 中定义的有生育潜力的女性 (WOCBP) 或
   • 同意在研究治疗期间以及 TROP2-CAR-NK 细胞输注后 6 个月内遵循附录 4 中的避孕指南的 WOCBP。
8. 怀孕或怀疑怀孕的女性参与者必须立即通知医生。 怀孕的女性参与者将被取消研究。
9. 男性参与者必须同意在研究治疗期间以及 TROP2-CAR-NK 细胞输注后 6 个月内遵循附录 4 中的避孕指南。 男性参与者如果是孩子的父亲或怀疑自己是孩子的父亲，必须立即通知医生。
10. WOCBP 必须在开始淋巴细胞清除化疗前 72 小时内进行尿妊娠试验阴性。 如果 WOCBP 的尿液妊娠试验无法确认为阴性，则需要进行血清（β-人绒毛膜促性腺激素 [â-hCG]）妊娠试验。

11. 在开始淋巴细胞清除化疗前 10 天内，参与者必须具有如下定义的足够的器官功能（表 1）：

    表格1。 足够的器官功能实验室值 全身功能测试实验室值 血液学 ANC = ≥1500/fÊL 血小板 = ≥100,000/fÊL 血红蛋白 = ≥9.0 g/dLa 按 Cockcroft-Gault 公式计算的肾脏 CrCl = ≥45 mL/min，对于肌酐 >1.5 x ULNb 的患者 肝脏总胆红素 = ≤1.5 x ULN 或直接胆红素 ≤ULN 对于总胆红素水平 >1.5 x ULN 的患者 AST 和 ALT = ≤2.5 x ULN（对于有肝转移病史的患者，≤5 x ULN） 凝血 PT/INR aPT = ≤1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在治疗范围内

12. 左心室射血分数>50%。 值得注意的是，那些存在危险因素和/或 LVEF <55% 的患者可能需要根据机构指南和/或 PI 指南进行额外测试。
13. 充足的呼吸储备定义为呼吸困难 0 级或 1 级以及室内空气中饱和氧 >92%。
14. 愿意按照研究要求进行强制采血和活检。
15. 愿意在 TROP2-NK 细胞输注后的前 4 周内留在研究地点 2 小时车程（大约 100 英里半径）内。

排除标准：

1. 根据 RECIST v1.1 已知患有活动性疾病的参与者。
2. 在研究的预计持续时间内怀孕、哺乳或预计怀孕，从筛查访视开始，一直到 TROP2-CAR-NK 细胞输注后 6 个月。
3. 在开始淋巴细胞清除化疗之前，在 2 周或 3 个半衰期（以较短者为准）内接受过全身抗癌治疗。 对于接受单克隆抗体治疗的患者，在开始淋巴细胞清除化疗之前必须至少经过 3 周。 已进入研究性研究随访阶段的参与者只要在上次研究药物最后一次给药后 3 周内即可参加。
4. 参与者必须已从先前治疗导致的所有 AE 中恢复。 1 级或基线。 患有 ≤ 2 级神经病变、脱发或其他不相关 AE 的参与者可能会根据主要研究者 (PI) 的判断被视为符合资格。 如果参与者接受了大手术，他们必须在开始淋巴细胞清除化疗之前从干预引起的毒性和/或并发症中充分恢复。
5. 在开始淋巴细胞清除化疗后 2 周内接受过先前的放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复，不需要皮质类固醇，并且没有患有放射性肺炎或结肠炎。
6. 在 TROP2-CAR-NK 输注前 6 周内以及输注后至少 24 个月内接受过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下疫苗：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗。 格林和伤寒疫苗。 注射用季节性流感和COVID-19疫苗一般是灭活病毒疫苗，是允许的；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMistR）是减毒活疫苗，不允许使用。
7. 既往接受过转基因 T 或 NK 细胞治疗。
8. 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每日 10 毫克泼尼松当量）。
9. 有第二种恶性肿瘤病史，除非已完成潜在治愈性治疗并且 2 年内没有恶性肿瘤证据。 该时间要求不适用于成功根治性切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或其他原位癌的患者。
10. 过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病缓解剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 允许替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）。
11. 需要类固醇的间质性肺疾病 (ILD) 病史或目前患有肺炎/ILD。
12. 活动性感染需要全身治疗。
13. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。
14. 已知活动性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染。
15. 已知活动性结核病史（结核分枝杆菌）。
16. 任何状况、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或者不符合参与者参与的最佳利益，治疗研究者的意见。
17. 已知的精神或药物滥用疾病会干扰对研究要求的配合。
18. 已接受同种异体组织/实体器官移植。
19. 开始淋巴细胞清除化疗前12个月内患有临床显着的心血管疾病，包括纽约心脏协会III级或IV级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管事件或与血流动力学不稳定相关的心律失常。 注：如果符合附录 X 的标准，则允许药物控制心律失常。
20. 使用弗里德里西亚公式将校正后的 QT 间期延长至 >480 毫秒，除非在心脏病学评估后清除。
21. 患有出血或血栓性疾病或有严重出血风险的参与者。 已知患有深静脉血栓/肺栓塞且正在接受适当抗凝治疗的参与者符合资格。