Fase 1 doseeskalering og utvidelsesstudie av TROP2 CAR-konstruert IL-15- transduserte navlestrengsblod-avledede NK-celler i kombinasjon med Cetuximab hos pasienter med kolorektal kreft (CRC) med minimal restsykdom (MRD)

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere må være 18 år eller eldre.
2. Deltakerne må være villige og i stand til å gi informert samtykke.
3. Villig og i stand til å følge instruksjoner og krav til kliniske utprøvinger. Personer som mangler evnen, basert på rimelig medisinsk vurdering, til å forstå og verdsette arten og konsekvensene av deltakelse i denne studien vil ikke være kvalifisert for deltakelse.
4. Både i kohortene med doseeskalering og doseutvidelse må deltakerne ha dokumentert kolorektal kreft (CRC) med MRD etter fullstendig sykdomsreseksjon etterfulgt av standard-of-care adjuvant behandling. MRD er definert som INGEN tegn på radiologisk sykdom (inkludert pasienter med udefinerbar lesjon med maks diameter <1 cm eller med kort akse < 1 cm for lymfeknuter) og tilstedeværelse av sirkulerende ctDNA i blodet.
5. Deltakere må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 (vedlegg 3).
6. Forventet levealder > 3 måneder.

7. En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta dersom minst ett av følgende forhold gjelder:

   • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 4 ELLER
   • En WOCBP som godtar å følge prevensjonsretningslinjene i vedlegg 4 under studiens behandlingsperiode og i 6 måneder etter TROP2-CAR-NK celleinfusjon.
8. Kvinnelige deltakere som blir gravide eller mistenker graviditet må umiddelbart varsle legen. Kvinners deltakere som blir gravide vil bli tatt ut av studien.
9. Mannlige deltakere må godta å følge prevensjonsretningslinjene i vedlegg 4 under studiens behandlingsperiode og i 6 måneder etter TROP2-CAR-NK celleinfusjon. Mannlige deltakere som får barn eller mistenker at de har fått et barn, må umiddelbart melde fra til legen.
10. WOCBP må ha en negativ uringraviditetstest innen 72 timer før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi. Hvis en WOCBP har en uringraviditetstest som ikke kan bekreftes som negativ, vil en serum (beta-humant koriongonadotropin [â-hCG]) graviditetstest være nødvendig.

11. Deltakerne må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor (tabell 1) innen 10 dager før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi:

    Tabell 1. Tilstrekkelig organfunksjon Laboratorieverdier Systemisk funksjonstest Laboratorieverdi Hematologisk ANC = ≥1500/ƒÊL Blodplater = ≥100 000/ƒÊL Hemoglobin = ≥9,0 g/dLa Renal CrCl etter Cockcroft-Gault formel = ≥45 mL/min for pasienter med kreatinin >1,5 x ULNb Hepatisk Total bilirubin = ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer >1,5 x ULNAST og ALT ULN = ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN for pasienter med tidligere resekerte levermetastaser) Koagulasjon PT/INR aPT = ≤1,5 ​​x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor terapeutisk område

12. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >50 %. Det er verdt å merke seg at pasienter med risikofaktorer og/eller med LVEF <55 % tilleggstesting må utføres i henhold til institusjonelle retningslinjer og/eller PI-veiledning.
13. Tilstrekkelig respirasjonsreserve definert som dyspné Grad 0 eller 1 og mettet oksygen >92 % i romluft.
14. Villig til å gjennomgå obligatoriske blodinnsamlinger og biopsier som kreves av studien.
15. Villig til å holde seg innenfor en 2-timers kjøretur (ca. 100 mils radius) fra studiestedet i løpet av de første 4 ukene etter TROP2-NK celleinfusjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakere med kjent aktiv sykdom av RECIST v1.1.
2. Gravid, ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studien, starter med screeningbesøket til og med 6 måneder etter TROP2-CAR-NK celleinfusjon.
3. Har mottatt systemisk kreftbehandling innen 2 uker eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi. For pasienter som behandles med monoklonale antistoffer, må det ha gått minst 3 uker før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi. Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 3 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
4. Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til . Grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤ grad 2 nevropati, alopecia eller andre ikke-relevante bivirkninger kan anses som kvalifiserte etter hovedforskerens skjønn (PI). Hvis en deltaker gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi.
5. Har tidligere fått strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt eller kolitt.
6. Har fått en levende vaksine innen 6 uker før TROP2-CAR-NK infusjon og i minst 24 måneder etter infusjon. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette. Guerin og tyfusvaksine. Sesonginfluensa- og covid-19-vaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMistR) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
7. Tidligere genetisk modifisert T- eller NK-celleterapi.
8. Har diagnosen immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent).
9. Anamnese med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet på 2 år. Tidskravet gjelder ikke pasienter som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft eller andre in situ kreftformer.
10. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) er tillatt.
11. Anamnese med interstitiell lungesykdom (ILD) som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/ILD.
12. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
13. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
14. Kjent aktiv eller kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-virusinfeksjon.
15. Kjent historie med aktiv tuberkulose (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i deltakernes beste interesse å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
17. Kjente psykiatriske eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien.
18. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
19. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder før starten av lymfodepletterende kjemoterapi, inkludert New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebrovaskulær hendelse eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet. MERK: Medisinsk kontrollert arytmi vil være tillatt hvis de oppfyller kriteriene i vedlegg X.
20. Forlengelse av korrigert QT-intervall ved bruk av Fridericias formel til >480 millisekunder, med mindre det er ryddet etter kardiologisk evaluering.
21. Deltaker med blødninger eller trombotiske lidelser eller med risiko for alvorlig blødning. Deltakere med kjent dyp venetrombose/lungeemboli som er på passende antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert.