Badanie fazy 1 dotyczące zwiększania i rozszerzania dawki komórek NK pochodzących z krwi pępowinowej TROP2 CAR zmodyfikowanej IL-15 w skojarzeniu z cetuksymabem u pacjenta z rakiem jelita grubego (CRC) z minimalną chorobą resztkową (MRD)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.
2. Uczestnicy muszą chcieć i być w stanie wyrazić świadomą zgodę.
3. Chęć i zdolność do przestrzegania instrukcji i wymagań dotyczących badań klinicznych. Osoby, które w oparciu o uzasadnioną ocenę medyczną nie są w stanie zrozumieć i docenić charakteru i konsekwencji udziału w tym badaniu, nie będą kwalifikować się do udziału w nim.
4. Zarówno w kohortach zwiększających dawkę, jak i zwiększających dawkę, uczestnicy musieli udokumentować raka jelita grubego (CRC) z MRD po całkowitej resekcji choroby, a następnie standardowym leczeniu uzupełniającym. MRD definiuje się jako BRAK cech choroby radiologicznej (w tym pacjentów z niemożliwą do określenia zmianą o maksymalnej średnicy <1 cm lub z krótką osią <1 cm w przypadku węzłów chłonnych) i obecność krążącego ctDNA w krwiobiegu.
5. Uczestnicy muszą posiadać status sprawnościowy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1 (Załącznik 3).
6. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.

7. Pacjentka kwalifikuje się do udziału w badaniu, jeśli spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

   • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) w rozumieniu Załącznika 4 LUB
   • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wytycznych dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 4 podczas okresu leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po infuzji komórek TROP2-CAR-NK.
8. Uczestniczki, które zajdą w ciążę lub podejrzewają ciążę, muszą natychmiast powiadomić lekarza. Uczestniczki, które zajdą w ciążę, zostaną usunięte z badania.
9. Uczestnicy płci męskiej muszą zgodzić się na przestrzeganie wytycznych dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 4 podczas okresu leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po infuzji komórek TROP2-CAR-NK. Uczestnicy płci męskiej, którzy są ojcami dziecka lub podejrzewają, że spłodzili dziecko, muszą natychmiast powiadomić swojego lekarza.
10. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego na mocz w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Jeśli WOCBP ma test ciążowy z moczu, którego nie można potwierdzić jako negatywnego, wymagany będzie test ciążowy z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [â-hCG]).

11. Uczestnicy muszą mieć odpowiednią czynność narządów zdefiniowaną poniżej (Tabela 1) w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej:

    Tabela 1. Odpowiednie wartości laboratoryjne czynności narządów Test funkcji ogólnoustrojowych Wartość laboratoryjna Hematologiczna ANC = ≥1500/ƒĘL Płytki krwi = ≥100 000/ƒĘL Hemoglobina = ≥9,0 g/dLa Renal CrCl według wzoru Cockcrofta-Gaulta = ≥45 ml/min dla pacjentów z kreatyniną >1,5 x GGNb Wątrobowa Bilirubina całkowita = ≤1,5 ​​x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤GGN dla pacjentów z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN AST i ALT = ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN w przypadku pacjentów po resekcji przerzutów do wątroby w wywiadzie) Koagulacja PT/INR aPT = ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym

12. Frakcja wyrzutowa lewej komory > 50%. Należy zauważyć, że u pacjentów z czynnikami ryzyka i/lub LVEF <55% konieczne może być wykonanie dodatkowych badań zgodnie z wytycznymi instytucji i/lub wytycznymi PI.
13. Wystarczająca rezerwa oddechowa zdefiniowana jako duszność stopnia 0 lub 1 i wysycenie tlenem > 92% w powietrzu pokojowym.
14. Wyraża chęć poddania się obowiązkowym pobraniom krwi i biopsjom zgodnie z wymogami badania.
15. Wyraża chęć przebywania w promieniu 2 godzin jazdy (w promieniu około 160 km) od miejsca badania przez pierwsze 4 tygodnie po wlewie komórek TROP2-NK.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy ze stwierdzoną aktywną chorobą według RECIST v1.1.
2. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub spodziewające się począć w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 6 miesięcy po infuzji komórek TROP2-CAR-NK.
3. Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni lub 3 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. W przypadku pacjentów leczonych przeciwciałami monoklonalnymi przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie. Uczestnicy, którzy rozpoczęli fazę kontynuacji badania eksperymentalnego, mogą wziąć w nim udział pod warunkiem, że miną 3 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego leku badanego.
4. Uczestnicy muszą wyzdrowieć po wszystkich zdarzeniach niepożądanych wynikających z wcześniejszych terapii. Stopień 1 lub poziom wyjściowy. Uczestnicy z neuropatią ≤ 2. stopnia, łysieniem lub innymi nieistotnymi zdarzeniami niepożądanymi mogą zostać uznani za kwalifikujących się według uznania głównego badacza (PI). Jeśli uczestnicy przeszli poważną operację, przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej musieli odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją.
5. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej. Uczestnicy muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem, nie wymagać stosowania kortykosteroidów i nie cierpieć na popromienne zapalenie płuc ani zapalenie okrężnicy.
6. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 6 tygodni przed infuzją TROP2-CAR-NK i przez co najmniej 24 miesiące po infuzji. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette. Guerin i szczepionka na dur brzuszny. Szczepionki przeciwko grypie sezonowej i szczepionki przeciwko Covid-19 do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie donosowe (np. FluMistR) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
7. Wcześniejsza terapia genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T lub NK.
8. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawkach przekraczających 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu).
9. Historia drugiego nowotworu złośliwego, chyba że po zakończeniu leczenia potencjalnie wyleczalnego nie stwierdzono nowotworu przez 2 lata. Wymóg czasowy nie dotyczy pacjentów, którzy przeszli skuteczną ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ.
10. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Dozwolona jest terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.).
11. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) w wywiadzie wymagająca stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/ILD.
12. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
13. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
14. Znane aktywne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C.
15. Znana historia aktywnej gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis).
16. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestników, w opinia badacza prowadzącego.
17. Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
18. Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.
19. Klinicznie istotna choroba układu krążenia w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną. UWAGA: medycznie kontrolowana arytmia jest dozwolona, ​​jeśli spełnia kryteria określone w Załączniku X.
20. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT według wzoru Fridericii do > 480 milisekund, chyba że zostanie to wyjaśnione po ocenie kardiologicznej.
21. Uczestnik z zaburzeniami krwawienia lub zakrzepicy lub z ryzykiem ciężkiego krwotoku. Kwalifikują się uczestnicy ze stwierdzoną zakrzepicą żył głębokich/zatorowością płucną, którzy otrzymują odpowiednie leczenie przeciwzakrzepowe.