Phase-1-Studie zur Dosissteigerung und -erweiterung von TROP2 CAR-technisch hergestellten IL-15-transduzierten NK-Zellen aus Nabelschnurblut in Kombination mit Cetuximab bei Patienten mit Darmkrebs (CRC) mit minimaler Resterkrankung (MRD)

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben.
3. Bereit und in der Lage, die Anweisungen und Anforderungen klinischer Studien einzuhalten. Personen, denen es an der Fähigkeit mangelt, auf der Grundlage eines vernünftigen medizinischen Urteils die Natur und die Folgen der Teilnahme an dieser Studie zu verstehen und einzuschätzen, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
4. Sowohl in der Dosissteigerungs- als auch in der Dosiserweiterungskohorte müssen die Teilnehmer dokumentiertes kolorektales Karzinom (CRC) mit MRD nach vollständiger Krankheitsresektion und anschließender adjuvanter Standardbehandlung haben. MRD ist definiert als KEIN Hinweis auf eine radiologische Erkrankung (einschließlich Patienten mit undefinierbarer Läsion mit einem maximalen Durchmesser von < 1 cm oder mit einer kurzen Achse < 1 cm für Lymphknoten) und das Vorhandensein von zirkulierender ctDNA im Blutkreislauf.
5. Die Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben (Anhang 3).
6. Lebenserwartung > 3 Monate.

7. Teilnahmeberechtigt ist eine Patientin, wenn mindestens eine der folgenden Voraussetzungen zutrifft:

   • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 4 OR
   • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 4 während des Studienbehandlungszeitraums und für 6 Monate nach der TROP2-CAR-NK-Zellinfusion zu befolgen.
8. Weibliche Teilnehmer, die schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten, müssen unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen. Weibliche Teilnehmerinnen, die schwanger werden, werden vom Studium ausgeschlossen.
9. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 4 während des Studienbehandlungszeitraums und für 6 Monate nach der TROP2-CAR-NK-Zellinfusion zu befolgen. Männliche Teilnehmer, die ein Kind zeugen oder vermuten, dass sie ein Kind gezeugt haben, müssen unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen.
10. Bei WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Wenn bei einem WOCBP ein Urin-Schwangerschaftstest vorliegt, der nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [â-hCG]) erforderlich.

11. Die Teilnehmer müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie über eine ausreichende Organfunktion gemäß der folgenden Definition (Tabelle 1) verfügen:

    Tabelle 1. Angemessene Organfunktion Laborwerte Systemischer Funktionstest Laborwert Hämatologischer ANC = ≥1500/µL Thrombozyten = ≥100.000/µL Hämoglobin = ≥9,0 g/dLa Nieren-CrCl nach Cockcroft-Gault-Formel = ≥45 ml/min für Patienten mit Kreatinin >1,5 x ULNb Hepatisches Gesamtbilirubin = ≤1,5 ​​x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten >1,5 x ULN AST und ALT = ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN für Patienten mit resezierten Lebermetastasen in der Vorgeschichte) Gerinnungs-PT/INR aPT = ≤1,5 ​​x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT im therapeutischen Bereich liegt

12. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >50 %. Zu beachten ist, dass bei Patienten mit Risikofaktoren und/oder einer LVEF < 55 % möglicherweise zusätzliche Tests gemäß den institutionellen Richtlinien und/oder den PI-Richtlinien durchgeführt werden müssen.
13. Ausreichende Atemreserve, definiert als Dyspnoe Grad 0 oder 1 und gesättigter Sauerstoff >92 % in der Raumluft.
14. Bereit, sich gemäß den Anforderungen der Studie einer obligatorischen Blutentnahme und Biopsie zu unterziehen.
15. Bereit, während der ersten 4 Wochen nach der TROP2-NK-Zellinfusion im Umkreis von 2 Autostunden (ca. 100 Meilen Radius) um den Studienort zu bleiben.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit bekannter aktiver Erkrankung gemäß RECIST v1.1.
2. Schwanger, stillend oder in Erwartung einer Schwangerschaft innerhalb der geplanten Studiendauer, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 6 Monate nach der TROP2-CAR-NK-Zellinfusion.
3. Hat innerhalb von 2 Wochen oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie eine systemische Krebstherapie erhalten. Bei Patienten, die mit monoklonalen Antikörpern behandelt werden, müssen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie mindestens 3 Wochen vergangen sein. Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern drei Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.
4. Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien erholt haben. Note 1 oder Grundlinie. Teilnehmer mit Neuropathie ≤ Grad 2, Alopezie oder anderen nicht relevanten Nebenwirkungen können nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI) als teilnahmeberechtigt gelten. Wenn sich ein Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
5. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis oder Kolitis gehabt haben.
6. Hat innerhalb von 6 Wochen vor der TROP2-CAR-NK-Infusion und für mindestens 24 Monate nach der Infusion einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette. Guerin und Typhus-Impfstoff. Saisonale Grippe- und COVID-19-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMistR) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
7. Vorherige genetisch veränderte T- oder NK-Zelltherapie.
8. Hat die Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosen über 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag).
9. Anamnese eines zweiten Malignoms, es sei denn, die potenziell heilende Behandlung wurde abgeschlossen, ohne dass seit 2 Jahren Anzeichen eines Malignoms vorliegen. Die Zeitanforderung gilt nicht für Patienten, die sich einer erfolgreichen endgültigen Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Gebärmutterhalskrebses oder anderer In-situ-Krebsarten unterzogen haben.
10. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist zulässig.
11. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis/ILD aufweist.
12. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
13. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
14. Bekannte aktive oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion.
15. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse der Teilnehmer an der Teilnahme ist Meinung des behandelnden Prüfers.
17. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
19. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Ereignis oder Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität. HINWEIS: Eine medizinisch kontrollierte Arrhythmie wäre zulässig, wenn die Kriterien gemäß Anhang X erfüllt wären.
20. Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls nach der Formel von Fridericia auf >480 Millisekunden, sofern dies nicht nach einer kardiologischen Untersuchung geklärt wird.
21. Teilnehmer mit Blutungs- oder Thrombosestörungen oder einem Risiko für schwere Blutungen. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit bekannter tiefer Venenthrombose/Lungenembolie, die eine entsprechende Antikoagulationsbehandlung erhalten.