Fas 1 dosupptrappning och expansionsstudie av TROP2 CAR Engineered IL-15- Transduced navelsträngsblod-härledda NK-celler i kombination med Cetuximab hos patienter med kolorektal cancer (CRC) med minimal restsjukdom (MRD)

Inklusionskriterier:

1. Deltagare måste vara 18 år eller äldre.
2. Deltagare måste vara villiga och kunna ge informerat samtycke.
3. Villig och kan följa instruktioner och krav för kliniska prövningar. Individer som saknar förmågan, baserat på rimlig medicinsk bedömning, att förstå och uppskatta karaktären och konsekvenserna av deltagande i denna studie kommer inte att vara berättigade till deltagande.
4. I både dosöknings- och dosexpansionskohorten måste deltagarna ha dokumenterad kolorektal cancer (CRC) med MRD efter fullständig resektion av sjukdomen följt av standardiserad adjuvant behandling. MRD definieras som INGA tecken på radiologisk sjukdom (inklusive patienter med odefinierbar lesion med max diameter <1 cm eller med en kort axel < 1 cm för lymfkörtlar) och närvaro av cirkulerande ctDNA i blodomloppet.
5. Deltagare måste ha prestandastatusen 0 eller 1 (Bilaga 3) för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Förväntad livslängd > 3 månader.

7. En kvinnlig patient är berättigad att delta om minst ett av följande villkor gäller:

   • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 4 ELLER
   • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsriktlinjerna i bilaga 4 under studiens behandlingsperiod och i 6 månader efter TROP2-CAR-NK cellinfusion.
8. Kvinnliga deltagare som blir gravida eller misstänker graviditet måste omedelbart meddela sin läkare. Kvinnors deltagare som blir gravida kommer att tas bort från studien.
9. Manliga deltagare måste gå med på att följa preventivmedelsriktlinjerna i bilaga 4 under studiens behandlingsperiod och i 6 månader efter TROP2-CAR-NK-cellinfusion. Manliga deltagare som skaffar barn eller misstänker att de har fått ett barn ska omedelbart meddela sin läkare.
10. WOCBP måste ha ett negativt uringraviditetstest inom 72 timmar före starten av lymfodpletande kemoterapi. Om en WOCBP har ett uringraviditetstest som inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serum (beta-humant koriongonadotropin [â-hCG]) graviditetstest att krävas.

11. Deltagarna måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan (tabell 1) inom 10 dagar före starten av lymfodpletterande kemoterapi:

    Bord 1. Tillräcklig organfunktion Laboratorievärden Systemisk funktionstest Laboratorievärde Hematologisk ANC = ≥1500/ƒÊL Trombocyter = ≥100 000/ƒÊL Hemoglobin = ≥9,0 g/dLa Renal CrCl enligt Cockcroft-Gaults formel = ≥45 mL/min för patienter med kreatinin >1,5 x ULNb Hepatisk totalbilirubin = ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för patienter med totala bilirubinnivåer >1,5 x ULNAST och ALT ULN = ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN för patienter med anamnes på resekerade levermetastaser) Koagulation PT/INR aPT = ≤1,5 ​​x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT är inom det terapeutiska området

12. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >50%. Observera att de patienter med riskfaktorer och/eller med LVEF <55 % ytterligare tester kan behöva utföras enligt institutionella riktlinjer och/eller PI-vägledning.
13. Tillräcklig andningsreserv definierad som dyspné Grad 0 eller 1 och mättat syre >92 % i rumsluft.
14. Villig att genomgå obligatoriska blodinsamlingar och biopsier som krävs av studien.
15. Villig att stanna inom en 2-timmars bilresa (cirka 100 mils radie) från studieplatsen under de första 4 veckorna efter TROP2-NK-cellinfusionen.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare med känd aktiv sjukdom av RECIST v1.1.
2. Gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 6 månader efter TROP2-CAR-NK cellinfusion.
3. Har fått systemisk anticancerbehandling inom 2 veckor eller 3 halveringstider, beroende på vilken som är kortast, innan lymfodpletande kemoterapi påbörjas. För patienter som behandlas med monoklonala antikroppar måste minst 3 veckor ha förflutit innan lymfodpletande kemoterapi påbörjas. Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie får delta så länge det har gått 3 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.
4. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till . Betyg 1 eller baslinje. Deltagare med ≤ grad 2 neuropati, alopeci eller andra icke-relevanta biverkningar kan bedömas som kvalificerade enligt huvudutredarens (PI). Om en deltagare genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen före starten av lymfodpletterande kemoterapi.
5. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter starten av lymfodpletande kemoterapi. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit eller kolit.
6. Har fått ett levande vaccin inom 6 veckor före TROP2-CAR-NK-infusion och i minst 24 månader efter infusion. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette. Guerin och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensa- och covid-19-vacciner för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMistR) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
7. Tidigare genetiskt modifierad T- eller NK-cellsterapi.
8. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter).
9. En andra malignitet i anamnesen, såvida inte potentiellt kurativ behandling har avslutats utan tecken på malignitet under 2 år. Tidskravet gäller inte patienter som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ livmoderhalscancer eller andra in situ cancerformer.
10. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) är tillåten.
11. Historik av interstitiell lungsjukdom (ILD) som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/ILD.
12. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
13. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
14. Känd aktiv eller kronisk hepatit B- eller hepatit C-virusinfektion.
15. Känd historia av aktiv tuberkulos (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i deltagarnas bästa intresse att delta i den behandlande utredarens yttrande.
17. Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med studiens krav.
18. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
19. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader före starten av lymfodpletterande kemoterapi, inklusive New York Heart Association Klass III eller IV kronisk hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär händelse eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. OBS: medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten om de uppfyller kriterierna enligt bilaga X.
20. Förlängning av korrigerat QT-intervall med Fridericias formel till >480 millisekunder, såvida det inte rensas efter kardiologisk utvärdering.
21. Deltagare med blödning eller trombotiska störningar eller risk för allvarliga blödningar. Deltagare med känd djup ventrombos/lungemboli som får lämplig antikoagulationsbehandling är berättigade.