Estudo de fase 1 de escalonamento e expansão de dose de células NK derivadas de sangue do cordão umbilical transduzidas com IL-15 projetadas por TROP2 CAR em combinação com cetuximabe em paciente com câncer colorretal (CRC) com doença residual mínima (MRD)

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ter 18 anos ou mais.
2. Os participantes devem estar dispostos e ser capazes de fornecer consentimento informado.
3. Disposto e capaz de cumprir as instruções e requisitos do ensaio clínico. Indivíduos que não tenham capacidade, com base em julgamento médico razoável, de compreender e avaliar a natureza e as consequências da participação neste estudo não serão elegíveis para participação.
4. Tanto nas coortes de aumento de dose quanto de expansão de dose, os participantes devem ter câncer colorretal (CCR) documentado com MRD após ressecção completa da doença seguida de tratamento adjuvante padrão. DRM é definida como NÃO evidência de doença radiológica (incluindo pacientes com lesão indefinível com diâmetro máximo <1 cm ou com eixo curto <1cm para linfonodos) e presença de ctDNA circulante na corrente sanguínea.
5. Os participantes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Apêndice 3).
6. Expectativa de vida > 3 meses.

7. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 4 OU
   • Um WOCBP que concorda em seguir as diretrizes contraceptivas no Apêndice 4 durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a infusão de células TROP2-CAR-NK.
8. As participantes do sexo feminino que engravidarem ou suspeitarem de gravidez devem notificar imediatamente o seu médico. As participantes do sexo feminino que engravidarem serão retiradas do estudo.
9. Os participantes do sexo masculino devem concordar em seguir as diretrizes contraceptivas no Apêndice 4 durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a infusão de células TROP2-CAR-NK. Os participantes do sexo masculino que são pais de um filho ou suspeitam que são pais de um filho devem notificar imediatamente o seu médico.
10. WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina negativo 72 horas antes do início da quimioterapia linfodepletora. Se um WOCBP tiver um teste de gravidez de urina que não possa ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico (gonadotrofina coriônica humana beta [â-hCG]).

11. Os participantes devem ter função orgânica adequada conforme definido abaixo (Tabela 1) nos 10 dias anteriores ao início da quimioterapia linfodepletora:

    Tabela 1. Valores laboratoriais adequados de função orgânica Teste de função sistêmica Valor laboratorial ANC hematológico = ≥1500/ƒÊL Plaquetas = ≥100.000/ƒÊL Hemoglobina = ≥9,0 g/dLa CrCl Renal pela fórmula de Cockcroft-Gault = ≥45 mL/min para pacientes com creatinina >1,5 x LSNb Hepática Bilirrubina total = ≤1,5 ​​x LSN OU bilirrubina direta ≤ULN para pacientes com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN AST e ALT = ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN para pacientes com histórico de metástases hepáticas ressecadas) Coagulação PT/INR aPT = ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT estejam dentro da faixa terapêutica

12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >50%. É digno de nota que os pacientes com fatores de risco e/ou com FEVE <55% podem precisar realizar testes adicionais de acordo com as diretrizes institucionais e/ou orientações de IP.
13. Reserva respiratória adequada definida como dispneia grau 0 ou 1 e oxigênio saturado >92% em ar ambiente.
14. Disposto a se submeter a coletas de sangue e biópsias obrigatórias, conforme exigido pelo estudo.
15. Disposto a permanecer a uma distância de 2 horas de carro (raio de aproximadamente 160 quilômetros) do local do estudo durante as primeiras 4 semanas após a infusão de células TROP2-NK.

Critério de exclusão:

1. Participantes com doença ativa conhecida pelo RECIST v1.1.
2. Grávida, amamentando ou esperando engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 6 meses após a infusão de células TROP2-CAR-NK.
3. Recebeu terapia anticâncer sistêmica dentro de 2 semanas ou 3 meias-vidas, o que for mais curto, antes do início da quimioterapia linfodepletora. Para pacientes tratados com anticorpos monoclonais, devem ter decorrido pelo menos 3 semanas antes do início da quimioterapia linfodepletora. Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigacional podem participar, desde que tenham se passado 3 semanas após a última dose do agente investigacional anterior.
4. Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para. Grau 1 ou linha de base. Participantes com neuropatia ≤ Grau 2, alopecia ou outros EAs não relevantes podem ser considerados elegíveis a critério do investigador principal (PI). Se um participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes do início da quimioterapia linfodepletora.
5. Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas após o início da quimioterapia linfodepletora. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonite ou colite por radiação.
6. Recebeu uma vacina viva 6 semanas antes da infusão de TROP2-CAR-NK e por pelo menos 24 meses após a infusão. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette. Guerin e vacina contra febre tifóide. As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal e a COVID-19 são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; entretanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMistR) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
7. Terapia prévia com células T ou NK geneticamente modificadas.
8. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica crônica com esteróides (em doses superiores a 10 mg diários de equivalente de prednisona).
9. História de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade durante 2 anos. O requisito de tempo não se aplica a pacientes submetidos à ressecção definitiva com sucesso de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial de bexiga, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ.
10. Doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) é permitida.
11. História de doença pulmonar intersticial (DPI) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite/DPI atual.
12. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
14. Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B ou da hepatite C, ativa ou crônica.
15. História conhecida de tuberculose ativa (Mycobacterium Tuberculosis).
16. História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse dos participantes participarem, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
18. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
19. Doença cardiovascular clinicamente significativa nos 12 meses anteriores ao início da quimioterapia linfodepletora, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, evento cerebrovascular ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica. NOTA: arritmia controlada clinicamente seria permitida se atendesse aos critérios do Apêndice X.
20. Prolongamento do intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia para >480 milissegundos, a menos que seja liberado após avaliação cardiológica.
21. Participante com sangramento ou distúrbios trombóticos ou com risco de hemorragia grave. Participantes com trombose venosa profunda/embolia pulmonar conhecida que estão em tratamento anticoagulante adequado são elegíveis.