Fase 1-dosiseskalering og -udvidelsesundersøgelse af TROP2 CAR Engineered IL-15- Transducerede navlestrengsblod-afledte NK-celler i kombination med Cetuximab hos patienter med kolorektal cancer (CRC) med minimal restsygdom (MRD)

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal være 18 år eller ældre.
2. Deltagerne skal være villige og i stand til at give informeret samtykke.
3. Villig og i stand til at overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg. Personer, der mangler evnen til, baseret på en rimelig medicinsk vurdering, at forstå og værdsætte arten og konsekvenserne af deltagelse i denne undersøgelse, vil ikke være berettiget til deltagelse.
4. I både dosiseskalering og dosisudvidelseskohorter skal deltagerne have dokumenteret kolorektal cancer (CRC) med MRD efter fuldstændig sygdomsresektion efterfulgt af standard-of-care adjuverende behandling. MRD er defineret som INGEN tegn på radiologisk sygdom (herunder patienter med udefinerbar læsion med max diameter <1 cm eller med en kort akse < 1 cm for lymfeknuder) og tilstedeværelse af cirkulerende ctDNA i blodbanen.
5. Deltagerne skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 (bilag 3).
6. Forventet levetid > 3 måneder.

7. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis mindst én af følgende betingelser gælder:

   • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 4 ELLER
   • En WOCBP, som indvilliger i at følge præventionsvejledningen i bilag 4 i undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter TROP2-CAR-NK celleinfusion.
8. Kvindelige deltagere, der bliver gravide eller har mistanke om graviditet, skal straks underrette deres læge. Kvinders deltagere, der bliver gravide, vil blive taget fra studiet.
9. Mandlige deltagere skal acceptere at følge præventionsretningslinjerne i bilag 4 under undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter TROP2-CAR-NK celleinfusion. Mandlige deltagere, der får et barn eller har mistanke om, at de har fået et barn, skal straks underrette deres læge.
10. WOCBP skal have en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før starten af ​​lymfodepletende kemoterapi. Hvis en WOCBP har en uringraviditetstest, der ikke kan bekræftes som negativ, vil en serum (beta-humant choriongonadotropin [â-hCG]) graviditetstest være påkrævet.

11. Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor (tabel 1) inden for 10 dage før starten af ​​lymfodepletende kemoterapi:

    Tabel 1. Tilstrækkelig organfunktion Laboratorieværdier Systemisk funktionstest Laboratorieværdi Hæmatologisk ANC = ≥1500/ƒÊL Blodplader = ≥100.000/ƒÊL Hæmoglobin = ≥9,0 g/dLa Renal CrCl af Cockcroft-Gault formel = ≥45 ml/min for patienter med kreatinin >1,5 x ULNb Hepatisk total bilirubin = ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for patienter med totale bilirubinniveauer >1,5 x ULN. = ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN for patienter med tidligere resekerede levermetastaser) Koagulation PT/INR aPT = ≤1,5 ​​x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område

12. Venstre ventrikel ejektionsfraktion >50%. Det skal bemærkes, at de patienter med risikofaktorer og/eller med LVEF <55 % yderligere testning skal muligvis udføres i henhold til institutionelle retningslinjer og/eller PI-vejledning.
13. Tilstrækkelig åndedrætsreserve defineret som dyspnø Grad 0 eller 1 og mættet ilt >92 % i rumluft.
14. Villig til at gennemgå obligatoriske blodprøver og biopsier som krævet af undersøgelsen.
15. Villig til at blive inden for en 2-timers kørsel (ca. 100 mils radius) fra undersøgelsesstedet i løbet af de første 4 uger efter TROP2-NK-celleinfusionen.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med kendt aktiv sygdom af RECIST v1.1.
2. Gravid, ammende eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 6 måneder efter TROP2-CAR-NK celleinfusion.
3. Har modtaget systemisk anticancerbehandling inden for 2 uger eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før påbegyndelse af lymfodepleterende kemoterapi. For patienter behandlet med monoklonale antistoffer skal der være gået mindst 3 uger før påbegyndelse af lymfodepleterende kemoterapi. Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 3 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
4. Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til . Grad 1 eller baseline. Deltagere med ≤ Grade 2 neuropati, alopeci eller andre ikke-relevante AE'er kan anses for at være kvalificerede efter den primære investigator (PI). Hvis en deltager fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før starten af ​​lymfodepleterende kemoterapi.
5. Har tidligere modtaget strålebehandling inden for 2 uger efter starten af ​​lymfodepletende kemoterapi. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis eller colitis.
6. Har modtaget en levende vaccine inden for 6 uger før TROP2-CAR-NK infusion og i mindst 24 måneder efter infusion. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette. Guerin- og tyfusvaccine. Sæsoninfluenza- og COVID-19-vacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMistR) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
7. Forudgående genetisk modificeret T- eller NK-celleterapi.
8. Har diagnosen immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent).
9. Anamnese med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år. Tidskravet gælder ikke for patienter, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, pladecellekræft i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in situ kræftformer.
10. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt.
11. Anamnese med interstitiel lungesygdom (ILD), der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/ILD.
12. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
13. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.
14. Kendt aktiv eller kronisk hepatitis B- eller hepatitis C-virusinfektion.
15. Kendt historie med aktiv tuberkulose (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagernes bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
17. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.
18. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
19. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder før starten af ​​lymfodepletende kemoterapi, inklusive New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær hændelse eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet. BEMÆRK: Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt, hvis de opfylder kriterierne i bilag X.
20. Forlængelse af korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel til >480 millisekunder, medmindre det er ryddet efter kardiologisk evaluering.
21. Deltager med blødning eller trombotiske lidelser eller i risiko for alvorlig blødning. Deltagere med kendt dyb venetrombose/lungeemboli, som er i passende anti-koagulationsbehandling, er kvalificerede.