Studio di fase 1 di incremento ed espansione della dose di cellule NK derivate dal sangue cordonale trasdotto con IL-15 ingegnerizzate con TROP2 CAR in combinazione con cetuximab in pazienti affetti da cancro del colon-retto (CRC) con malattia residua minima (MRD)

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere almeno 18 anni.
2. I partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato.
3. Disponibilità e capacità di rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica. Gli individui che non hanno la capacità, sulla base di un ragionevole giudizio medico, di comprendere e apprezzare la natura e le conseguenze della partecipazione a questo studio non saranno idonei a partecipare.
4. Sia nelle coorti di incremento della dose che di espansione della dose, i partecipanti dovevano avere un cancro del colon-retto (CRC) documentato con MRD dopo resezione completa della malattia seguita da trattamento adiuvante standard di cura. La MRD è definita come nessuna evidenza di malattia radiologica (inclusi pazienti con lesioni indefinibili con diametro massimo <1 cm o con asse corto <1 cm per i linfonodi) e presenza di ctDNA circolante nel flusso sanguigno.
5. I partecipanti devono avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (Appendice 3).
6. Aspettativa di vita > 3 mesi.

7. Una paziente può partecipare se si verifica almeno una delle seguenti condizioni:

   • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita nell'Appendice 4 OR
   • Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 4 durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'infusione di cellule TROP2-CAR-NK.
8. Le partecipanti di sesso femminile che rimangono incinte o sospettano una gravidanza devono informare immediatamente il proprio medico. Le partecipanti di sesso femminile che rimangono incinte verranno sospese dallo studio.
9. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 4 durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'infusione di cellule TROP2-CAR-NK. I partecipanti di sesso maschile che sono padri o sospettano di aver avuto un figlio devono informare immediatamente il proprio medico.
10. Le donne WOCBP devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. Se una WOCBP ha un test di gravidanza sulle urine che non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero (gonadotropina corionica beta-umana [â-hCG]).

11. I partecipanti devono avere una funzione d'organo adeguata come definito di seguito (Tabella 1) entro 10 giorni prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva:

    Tabella 1. Funzione organica adeguata Valori di laboratorio Test di funzionalità sistemica Valore di laboratorio ANC ematologico = ≥1500/ƒÊL Piastrine = ≥100.000/ƒÊL Emoglobina = ≥9,0 g/dLa CrCl renale secondo la formula di Cockcroft-Gault = ≥ 45 ml/min per pazienti con creatinina > 1,5 x ULNb Bilirubina totale epatica = ≤ 1,5 x ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN AST e ALT = ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN per pazienti con anamnesi di metastasi epatiche resecate) Coagulazione PT/INR aPT = ≤1,5 ​​x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante finché il PT o l'aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico

12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra >50%. Da notare che potrebbe essere necessario eseguire test aggiuntivi per i pazienti con fattori di rischio e/o con LVEF <55% secondo le linee guida istituzionali e/o le linee guida PI.
13. Riserva respiratoria adeguata definita come dispnea di grado 0 o 1 e ossigeno saturo >92% nell'aria ambiente.
14. Disponibilità a sottoporsi a prelievi di sangue e biopsie obbligatori come richiesto dallo studio.
15. Disponibilità a rimanere entro un raggio di 2 ore (circa 100 miglia) dal sito di studio durante le prime 4 settimane dopo l'infusione di cellule TROP2-NK.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti con malattia attiva nota secondo RECIST v1.1.
2. Donne incinte, in allattamento o in attesa di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'infusione di cellule TROP2-CAR-NK.
3. Ha ricevuto una terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane o 3 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve, prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. Per i pazienti trattati con anticorpi monoclonali, devono essere trascorse almeno 3 settimane prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. I partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 3 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
4. I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie. Grado 1 o basale. I partecipanti con neuropatia, alopecia o altri eventi avversi non rilevanti di grado ≤ 2 possono essere ritenuti idonei a discrezione del ricercatore principale (PI). Se un partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva.
5. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva. I partecipanti dovevano essersi ripresi da tutte le tossicità legate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non aver avuto polmonite o colite da radiazioni.
6. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 6 settimane prima dell'infusione di TROP2-CAR-NK e per almeno 24 mesi dopo l'infusione. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette. Guerin e vaccino contro il tifo. I vaccini iniettabili contro l’influenza stagionale e il COVID-19 sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio FluMistR) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
7. Precedente terapia con cellule T o NK geneticamente modificate.
8. Ha una diagnosi di immunodeficienza o riceve una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di equivalente prednisone).
9. Storia di un secondo tumore maligno, a meno che un trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni. Il requisito di tempo non si applica ai pazienti che sono stati sottoposti con successo a resezione definitiva del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del cancro superficiale della vescica, del cancro della cervice in situ o di altri tumori in situ.
10. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). È consentita la terapia sostitutiva (ad esempio tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).
11. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/ILD in corso.
12. Infezione attiva che richiede terapia sistemica.
13. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
14. Infezione nota da virus dell'epatite B attiva o cronica o dell'epatite C.
15. Anamnesi nota di tubercolosi attiva (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse dei partecipanti partecipare, al parere dello sperimentatore curante.
17. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
18. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
19. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa nei 12 mesi precedenti l'inizio della chemioterapia linfodepletiva, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, evento cerebrovascolare o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. NOTA: l'aritmia controllata dal punto di vista medico sarebbe consentita se soddisfa i criteri dell'Appendice X.
20. Prolungamento dell'intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia a >480 millisecondi, a meno che non venga risolto dopo la valutazione cardiologica.
21. Partecipante con disturbi emorragici o trombotici o a rischio di grave emorragia. Sono idonei i partecipanti con trombosi venosa profonda/embolia polmonare nota che seguono un trattamento anticoagulante appropriato.