Vaiheen 1 annoksen eskalointi- ja laajennustutkimus TROP2 CAR -tekniikalla kehitetyistä IL-15-transdusoiduista napanuoraverestä peräisin olevista NK-soluista yhdistelmänä setuksimabin kanssa potilaalla, jolla on paksusuolensyöpä (CRC), jolla on minimaalinen jäännössairaus (MRD)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujien tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
2. Osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä antamaan tietoon perustuva suostumus.
3. Haluaa ja pystyä noudattamaan kliinisen kokeen ohjeita ja vaatimuksia. Henkilöt, joilla ei ole kohtuullisen lääketieteellisen arvion perusteella kykyä ymmärtää ja arvostaa tähän tutkimukseen osallistumisen luonnetta ja seurauksia, eivät voi osallistua.
4. Sekä annoksen nostamisen että annoksen laajentamisen kohortteissa osallistujilla on oltava dokumentoitu paksusuolensyöpä (CRC), johon liittyy MRD:tä taudin täydellisen resektion ja tavanomaisen hoidon adjuvanttihoidon jälkeen. MRD määritellään EI todisteita radiologisesta sairaudesta (mukaan lukien potilaat, joilla on määrittelemätön vaurio, jonka enimmäishalkaisija on < 1 cm, tai joiden imusolmukkeiden lyhyt akseli on < 1 cm) ja verenkierrossa kiertävän ctDNA:n esiintyminen.
5. Osallistujilla tulee olla Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suoritustaso 0 tai 1 (Liite 3).
6. Elinajanodote > 3 kuukautta.

7. Naispotilas on oikeutettu osallistumaan, jos vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   • Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 4 on määritelty TAI
   • WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteessä 4 olevia ehkäisyohjeita tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan TROP2-CAR-NK-soluinfuusion jälkeen.
8. Naispuolisten osallistujien, jotka tulevat raskaaksi tai epäilevät raskautta, on ilmoitettava asiasta välittömästi lääkärilleen. Naisten osallistujat, jotka tulevat raskaaksi, poistetaan opinnoista.
9. Miesosallistujien on suostuttava noudattamaan liitteessä 4 olevia ehkäisyohjeita tutkimushoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan TROP2-CAR-NK-soluinfuusion jälkeen. Miespuoliset osallistujat, jotka saavat lapsen tai epäilevät synnyttäneensä lapsen, tulee ilmoittaa asiasta välittömästi lääkärille.
10. WOCBP:llä on oltava negatiivinen virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen lymfodepletoivan kemoterapian aloittamista. Jos WOCBP:ssä on virtsan raskaustesti, jota ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumi (ihmisen koriongonadotropiini [â-hCG]) -raskaustesti.

11. Osallistujilla on oltava riittävä elinten toiminta alla määritellyllä tavalla (taulukko 1) 10 päivän kuluessa ennen lymfodepletoivan kemoterapian aloittamista:

    Pöytä 1. Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot Systeeminen toimintatestin laboratorioarvo Hematologinen ANC = ≥1500/ƒÊL Verihiutaleet = ≥100 000/ƒÊL Hemoglobiini = ≥9,0 g/dLa munuaisten CrCl Cockcroft-Gault-kaavan mukaan = ≥45 ml/min potilailla, joiden kreatiniini > 1,5 x ULNb Maksan kokonaisbilirubiini = ≤1,5 ​​x ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitasot > 1,5 x ULN AST ja ALT = ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN potilailla, joilla on resektoitu maksametastaasseja) Koagulaatio PT/INR aPT = ≤1,5 ​​x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella

12. Vasemman kammion ejektiofraktio >50 %. On huomattava, että niille potilaille, joilla on riskitekijöitä ja/tai LVEF < 55 %, on ehkä suoritettava lisätestejä laitosten ohjeiden ja/tai PI-ohjeiden mukaisesti.
13. Riittävä hengitysreservi määritellään hengenahdistukseksi asteen 0 tai 1 ja tyydyttyneen hapen yli 92 % huoneilmasta.
14. Valmis ottamaan pakolliset verinäytteet ja biopsiat tutkimuksen edellyttämällä tavalla.
15. Halukas pysymään 2 tunnin ajomatkan sisällä (noin 100 mailin säteellä) tutkimuspaikasta ensimmäisten 4 viikon aikana TROP2-NK-soluinfuusion jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujat, joilla on RECIST v1.1:n mukaan tunnettu aktiivinen sairaus.
2. Raskaana oleva, imettävä tai raskautta odottava tutkimus ennustetun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 6 kuukauden ajan TROP2-CAR-NK-soluinfuusion jälkeen.
3. Hän on saanut systeemistä syöpähoitoa 2 viikon tai 3 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamista. Monoklonaalisilla vasta-aineilla hoidetuilla potilailla vähintään 3 viikkoa on oltava kulunut ennen lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamista. Tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen tulleet osallistujat voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 3 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.
4. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittavaikutuksista. Luokka 1 tai perustaso. Päätutkijan harkinnan mukaan osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, hiustenlähtö tai muut epäolennaiset haittavaikutukset, voidaan katsoa kelpoisiksi. Jos osallistujalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen lymfooddepletoivan kemoterapian aloittamista.
5. Hän on saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta tai paksusuolentulehdusta.
6. Hän on saanut elävän rokotteen 6 viikon sisällä ennen TROP2-CAR-NK-infuusiota ja vähintään 24 kuukauden ajan infuusion jälkeen. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette. Guerin ja lavantautirokote. Kausi-influenssa- ja COVID-19-rokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMistR) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
7. Aikaisempi geneettisesti muunneltu T- tai NK-soluhoito.
8. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksina, jotka ylittävät 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä).
9. Aiemmin toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta 2 vuoteen. Aikavaatimus ei koske potilaita, joille on tehty ihon tyvisolusyövän, ihon okasolusyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, in situ kohdunkaulan syövän tai muiden in situ syöpien lopullisesti resektio.
10. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) on sallittu.
11. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), joka vaati steroideja tai jolla on nykyinen keuhkotulehdus/ILD.
12. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
13. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
14. Tunnettu aktiivinen tai krooninen hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio.
15. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuuksista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai jotka eivät ole osallistujien edun mukaisia ​​osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide.
17. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
18. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
19. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 12 kuukauden sisällä ennen lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamista, mukaan lukien New York Heart Associationin luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, aivoverisuonitapahtuma tai sydämen rytmihäiriö, joka liittyy hemodynaamiseen epävakauteen. HUOMAA: Lääketieteellisesti kontrolloitu rytmihäiriö sallitaan, jos se täyttää liitteen X kriteerit.
20. Korjatun QT-ajan pidentäminen Friderician kaavalla > 480 millisekuntiin, ellei se poistu kardiologisen arvioinnin jälkeen.
21. Osallistuja, jolla on verenvuoto- tai tromboottisia häiriöitä tai vakavan verenvuodon riski. Osallistujat, joilla on tunnettu syvä laskimotromboosi/keuhkoembolia ja jotka saavat asianmukaista antikoagulaatiohoitoa, ovat kelvollisia.