Studie fáze 1 eskalace a expanze dávky IL-15-transdukovaných NK buněk z pupečníkové krve vytvořených TROP2 CAR v kombinaci s cetuximabem u pacienta s kolorektálním karcinomem (CRC) s minimálním reziduálním onemocněním (MRD)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí být starší 18 let.
2. Účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout informovaný souhlas.
3. Ochota a schopnost dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení. Jedinci, kteří na základě rozumného lékařského úsudku nejsou schopni porozumět a ocenit povahu a důsledky účasti v této studii, nebudou způsobilí k účasti.
4. Jak v kohortách s eskalací dávky, tak s expanzí dávky, museli mít účastníci dokumentovaný kolorektální karcinom (CRC) s MRD po kompletní resekci onemocnění s následnou standardní adjuvantní léčbou. MRD je definována jako ŽÁDNÝ důkaz radiologického onemocnění (včetně pacientů s nedefinovatelnou lézí s max. průměrem <1 cm nebo s krátkou osou < 1 cm pro lymfatické uzliny) a přítomností cirkulující ctDNA v krevním řečišti.
5. Účastníci musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (příloha 3).
6. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

7. Pacientka se může zúčastnit, pokud platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 4 NEBO
   • WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů v Dodatku 4 během období studie a po dobu 6 měsíců po infuzi buněk TROP2-CAR-NK.
8. Účastnice, které otěhotní nebo mají podezření na těhotenství, musí okamžitě informovat svého lékaře. Účastnice, které otěhotní, budou ze studie vyřazeny.
9. Mužští účastníci musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních pokynů v Dodatku 4 během období studie a po dobu 6 měsíců po infuzi buněk TROP2-CAR-NK. Mužští účastníci, kteří zplodili dítě nebo mají podezření, že zplodili dítě, musí okamžitě informovat svého lékaře.
10. WOCBP musí mít negativní těhotenský test z moči do 72 hodin před zahájením lymfodepleční chemoterapie. Pokud má WOCBP těhotenský test z moči, který nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [â-hCG]).

11. Účastníci musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže (Tabulka 1) během 10 dnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie:

    Stůl 1. Laboratorní hodnoty adekvátní orgánové funkce Laboratorní hodnota testu systémové funkce Hematologické ANC = ≥1500/ƒÊL Krevní destičky = ≥100 000/ƒÊL Hemoglobin = ≥9,0 g/dLa Renální CrCl podle Cockcroft-Gaultova vzorce = ≥ 45 ml/min pro pacienty s kreatininem > 1,5 x ULNb Celkový bilirubin v játrech = ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN AST a ALT = ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro pacienty s resekovanými jaterními metastázami v anamnéze) Koagulace PT/INR aPT = ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, dokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí

12. Ejekční frakce levé komory >50 %. Je třeba poznamenat, že u pacientů s rizikovými faktory a/nebo s LVEF < 55 % může být nutné provést další testování podle institucionálních směrnic a/nebo doporučení PI.
13. Přiměřená respirační rezerva definovaná jako dušnost stupně 0 nebo 1 a nasycený kyslík > 92 % ve vzduchu v místnosti.
14. Ochota podstoupit povinné odběry krve a biopsie podle požadavků studie.
15. Ochota zůstat v okruhu 2 hodin jízdy (přibližně 100 mil) místa studie během prvních 4 týdnů po infuzi buněk TROP2-NK.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci se známým aktivním onemocněním podle RECIST v1.1.
2. Těhotné, kojící nebo očekávané početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 6 měsíců po infuzi buněk TROP2-CAR-NK.
3. Podstoupil systémovou protinádorovou léčbu během 2 týdnů nebo 3 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením lymfodepleční chemoterapie. U pacientů léčených monoklonálními protilátkami musí před zahájením lymfodepleční chemoterapie uplynout alespoň 3 týdny. Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 3 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
4. Účastníci se museli zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na . Stupeň 1 nebo základní linie. Účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně, alopecií nebo jinými nerelevantními AE mohou být považováni za způsobilé podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI). Pokud účastníci podstoupili velkou operaci, museli se před zahájením lymfodepleční chemoterapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
5. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu nebo kolitidu.
6. Dostal živou vakcínu během 6 týdnů před infuzí TROP2-CAR-NK a po dobu nejméně 24 měsíců po infuzi. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette. Guerin a vakcína proti tyfu. Injekční vakcíny proti sezónní chřipce a COVID-19 jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMistR) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
7. Předchozí léčba geneticky modifikovanými T nebo NK buňkami.
8. Má diagnózu imunodeficience nebo chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávkách přesahujících 10 mg ekvivalentu prednisonu denně).
9. Anamnéza druhé malignity, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let. Časová náročnost se nevztahuje na pacienty, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního hrdla nebo jiného in situ karcinomu.
10. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) je povolena.
11. Anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD), která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/ILD.
12. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
13. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
14. Známá aktivní nebo chronická infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.
15. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníků účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
19. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění během 12 měsíců před zahájením lymfodepleční chemoterapie, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cerebrovaskulární příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou. POZNÁMKA: Lékařsky kontrolovaná arytmie by byla povolena, pokud by splňovala kritéria podle Přílohy X.
20. Prodloužení korigovaného QT intervalu pomocí Fridericiova vzorce na >480 milisekund, pokud nebude vymazáno po kardiologickém vyhodnocení.
21. Účastník s krvácivými nebo trombotickými poruchami nebo s rizikem závažného krvácení. Způsobilí jsou účastníci se známou hlubokou žilní trombózou/plicní embolií, kteří jsou na vhodné antikoagulační léčbě.